Функциональное взаимодействие отдельных клеток в ткани и органе подчиняется ряду закономерностей: 1) структурно-функциональные взаимосвязи клеток, обеспечивающие их деятельность; 2) перемежающаяся активность функционирующих клеток; 3) взаимосвязь структуры, функции и метаболического обеспечения; 4) вовлечение в одну и ту же функцию разных видов клеток; 5) постоянное обновление клеток ткани или органа; 6) мобилизация регуляторных функций одних видов клеток и тканей, компенсирующих нарушение функций других клеток, тканей, функциональных структур и даже органов в целом.
Соответственно поэтому, компенсаторные процессы на уровне ткани и органа могут быть сведены к следующим основным типам: 1) компенсация процессов межклеточного взаимодействия; 2) изменение ритмики активности функционирующих клеток; 3) изменение структурного и метаболического обеспечения функции; 4) компенсация нарушений функции вовлечением в нее других видов клеток с «резервной» функцией; 5) компенсация функции за счет повышенной регенерации клеток ткани; 6) компенсация нарушенных функций за счет изменения характера и уровня внутри-органных или внутрисистемных ауторегуляторных процессов.
|
|
Межклеточное взаимодействие обеспечивается преимущественно следующими факторами: 1) адгезивными молекулами клеточных мембран, 2) внеклеточным матриксом с содержащимися в нем макромолекулами, 3)растворимыми медиаторами межклеточного взаимодействия, 4) сверхслабым свечением (биохемолюминесценция) типа митогенетического излучения в короткой ультрафиолетовой области, 5) онкогенами, б) электрическими процессами.
Наиболее тесное взаимодействие между однотипным клетками осуществляется в области десмосом — уплотненных образований цитоплазматических мембран, обеспечивающих связь клеток друг с другом. Именно в области десмосом клеточные мембраны являются наиболее проницаемыми для молекул межклеточного обмена, в том числе и микромолекулярных соединений.
На поверхности клеток расположены многочисленные мембранные гликопротеины, обеспечивающие взаимодействие клеток. Ключевую роль во взаимодействии клеток между собой и с экстрацеллюлярным матриксом играют 4 класса мембранных рецепторных молекул: селектины, иммуноглобулины, кадгерины и интегрины. Описано 3 вида селектинов: L, Р и Е. Являясь рецепторами клеточной адгезии, они обеспечивают задержку лимфоцитов в лимфоузлах (L-селектин), адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в местах поврежденного эндотелия и участках тромбообразования (Р-селектин), и адгезию активированных клеток эндотелия к нейтрофилам (Е-селектин). Иммуноглобулиновые рецепторы представлены в клеточных мембранах как минимум 11 видами молекул, обеспечивающими адгезию лейкоцитов и эндотелия, рост и дифференцировку в эмбриогенезе эктодермы, нервной ткани, в том числе формирование синапсов, миелинизацию, морфогенез мезодермы и ее производных, и реакции иммунитета. Класс кадгериновых рецепторов обеспечивает Са++- зависимый процесс межклеточной адгезии в процессах эмбриональной дифференцировки, морфогенезе, образовании клеточных пластов в тканях мускулатуры, мозга, хрусталика, плаценты, эпителиальных и мезодермальных клетках. У взрослых людей они представлены в эпителиальных тканях: базальном слое кожи, эпителии урогенительного тракта и дыхательных путей, в лимфоидных органах и эндокринных железах, где играют роль в процессах репаративной регенерации.
|
|
Взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом обеспечивается мембранными рецепторами класса интегринов. К этому классу принадлежат три группы поверхностных гликопротеинов. Они участвуют в агрегации тромбоцитов, иммунологических, гемопоэтических, коагуляционных процессах, регенерации и пролиферации тканей, процессах метастазирования, дифференцировке клеток.
Таким образом, взаимодействие лигандов (адгезивные межклеточные и клеточно-матриксные молекулы, медиаторы межклеточного взаимодействия) с описанными классами мембранных клеточных рецепторов обеспечивает физиологический контроль процессов пролиферации и дифференцировки клеток, синтеза и продукции ими белков, гликопротеидов, липидов и других продуктов, вплоть до гибели клеток, что поддерживает постоянство структуры органов и тканей.
К числу медиаторов межклеточного взаимодействия относят цитокины и факторы роста, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), регуляторные метаболиты клеток (эндотелин, брадикинин, аденозин, оксид азота и др.), протеолитические ферменты и др.
Аденозин, выделяемый различными видами клеток, особенно в условиях функционального напряжения, играет роль регулятора их функций по принципу обратной связи. Аденозиновая саморегуляция клеточных функций представлена в различных тканях и органах центральной нервной, сердечно-сосудистой, иммунной гемопоэтической систем, в ЖКТ и лёгких. Концентрация аденозина в тканях (миокард, скелетные мышцы, головной мозг, почки и др.) существенно возрастает при гипоксии. Это повышение уровня и, соответственно энергосберегающих эффектов аденозина может рассматриваться как компенсаторная реакция.
В органах, имеющих клетки и ткани разных видов, существенную роль в компенсаторной регуляции функций играют медиаторы гетерогенных клеток. Так, например, в регуляции функционального состояния гладкомышечных клеток кровеносных сосудов принимают участие гуморальные вещества, выделяемые эндотелиальными клетками — эндотелиальные релаксирующий и констрикторный факторы. Чем больше гетерогенность клеточных популяций в органе, тем большее количество внутриорганных гуморальных регуляторов используется для компенсаторной перестройки функций. При этом внутриорганные медиаторы компенсаторных реакций обеспечивают изменение не только функции клеток, но и их метаболического обеспечения, меняя, например, условия кровоснабжения. Типичным примером наличия такого рода многообразия гуморальных внутриорганных регуляторов является почка, клеточными структурами которой образуются как гормональные (ренин-ангиотензин, кальцитриол), так и метаболические (простагландины, нейтральные липиды, кинины и т. п.) регуляторы. Мощное гуморальное регуляторное взаимодействие существует между тканевыми (в том числе эндотелиальными) клетками и клетками крови. Только в почечном клубочке взаимодействие клеток крови, сосудистого эндотелия, мезангиальных клеток и подоцитов обеспечивается следующим, далеко не полным, перечнем гуморальных медиаторов: реактивно-окислительные вещества, интерлейкины, тромбоксан, простациклин, лейкотриены, эндотелии, фактор активации тромбоцитов, тромбоцитарный фактор роста, моноцитарный гемоаттрактный белок, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фибронектин, ламинин, тромбосводин, нидоген/энтактин, протеогликаны и т. п.
|
|
В физиологических условиях часть однотипных клеток и многоклеточных анатомо-физиологических структур органа функционируют неодновременно, асинхронно, с постоянным чередованием периодов покоя и функциональной активности. Так действуют функционально идентичные нейроны в структурах центральной нервной системы, элементарные функциональные структуры в легких (альвеолы), почках (нефроны). Этот принцип перемежающейся активности обеспечивает сохранение постоянства выполнения функции, т. к. создает оптимальные условия для стабильности энергообеспечения, и возможность мобилизации функции при возросших потребностях в ней. Такая же цикличность свойственна и внутриклеточным структурам, что создает оптимальные условия для их постоянной регенерации. В условиях повреждения части клеток или органа неповрежденные структуры резко активируют свою функцию, что достигается сменой ритмики функционирования вплоть до одновременной деятельности оставшихся неповрежденными элементов. Однако перемежающаяся активность является биологической необходимостью из-за потребностей восстановления энергозатрат и замены дегенерирующих структур, в связи, с чем происходит постепенная гиперплазия и гипертрофия клетки или органа, восстанавливающая возможность периодичности функционирования. В нервных клетках - это внутриклеточная гиперплазия, в секреторных и мышечных — клеточная гиперплазия и гипертрофия, с последующей гипертрофией всего органа. Общефизиологической основой описываемого процесса компенсации является принцип гомеостазиса. Как отмечалось выше, границы физиологических реакций закреплены в рамках определенного диапазона приспособительных колебаний. Структурно-метаболическое обеспечение такого нормального диапазона заключается в том, что масса структурных элементов и их метаболическое снабжение за счет имеющегося резерва предусматривает максимально возможную активацию функции. При возникновении несоответствия между требующимся для гомеостазиса максимумом функционирования и его структурно-метаболическим обеспечением возможны два следствия: либо несоответствие сохраняется, и тогда нарушается жизнедеятельность, либо структурно-метаболическое обеспечение функции должно возрасти (за счет гиперплазии и гипертрофии клеточных и субклеточных структур, улучшения кровоснабжения, перестройки метаболизма), и соответствие восстановится, то есть произойдет полноценная компенсация.
|
|
Одним из механизмов компенсации является процесс вовлечения в нарушенную или утраченную функцию тех клеток, для которых эта функция не являлась основной, а была «резервной». Такая взаимозаменяемость клеток наиболее широко представлена в центральной нервной системе, в которой пластичность мозга является ведущим фактором. Для мозга, где нейроны обладают лишь способностью к внутриклеточной регенерации, подобный механизм компенсации является ведущим. Однако и в других органах явления «резервирования» функции или «дублирования» ее имеют место. Так, способностью к синтезу ренина в почках обладают юкстагломерулярные клетки артериол клубочка. Вместе с тем, эта способность «зарезервирована» и в других структурах юкстагломерулярного аппарата — клетках macula densa и в мезангиальных клетках. При повышении потребности в ренине сверх возможностей юкстагломерулярных клеток, его синтез и секреция осуществляются резервными клетками, являясь компенсаторным процессом. Дублирование наиболее выражено не в пределах одного органа, а на системном уровне. Так, в пределах эндокринной системы гипергликемический эффект может быть достигнут за «счет подавления секреции инсулина, активации секреции глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов и др. Функция удаленных участков кишечника может быть компенсирована сохранившимися отделами; кальций-регулирующие гормоны могут секретироваться и за пределами щитовидной и околощитовидных желез; инсулиноподобное вещество секретируется подчелюстными слюнными железами; функция экскреции азотистых шлаков, присущая почкам, дублируется потовыми, слюнными, желудочными и кишечными железами и т. п. Регуляция экскреции натрия почками осуществляется не только альдостероном, но и рядом других гормонов, в том числе и атриопептидом, образующимся клетками миокарда, основной функцией которых является сокращение.
Важной компенсаторной тканевой реакцией является клеточная регенерация и гиперплазия ткани. Эти процессы представляют собой реализацию биологической способности ткани к пролиферации, росту и дифференцировке, зависящей от соотношения гормонов-регуляторов клеточного роста в микросреде клеток, доступности нутриентов, состояния внеклеточного матрикса, на котором растут клетки, количества гормональных рецепторов на клеточных мембранах и концентрации в клеточной микросреде антиростковых факторов или ингибиторов клеточного роста. Помимо влияющих на рост клеток классических гормонов эндокринных желез, таких как инсулин, соматотропин, тиреоидные гормоны и др., - клеточная регенерация и гиперплазия регулируются полипептидными ростовыми факторами клеточного происхождения нескольких видов:
1. фактором роста эпидермиса,
2. тромбоцитарным фактором роста,
3. фактором роста фибробластов,
4. инсулиноподобными факторами роста,
5. фактором poста нервов,
6. трансформирующим фактором роста.
Фактор роста эпидермиса был выделен из мочи человека, и установлена его способность ингибировать секрецию соляной кислоты в желудке. Он образуется и в подчелюстных слюнных железах, где его продукция активируется андрогенами и адренергическими стимуляторами. У человека наибольшее количество циркулирующего в крови фактора имеет тромбоцитарную природу, однако способность к его синтезу присуща и многим другим тканям. Фактор роста эпидермиса стимулирует пролиферацию многих клеток эпителиального и мезодермального происхождения, он связывается с 1186-аминокислотным трансмембранным гликопротеином, представляющим собой мембранный рецептор. В результате лиганд-рецепторного взаимодействия возникает активация внутренней протеинтирозиновой киназы, ведущей к фосфорилированию клеточных белков. Следствием является ряд острых и хронических эффектов, включающих увеличение [Са2+], рН, стимуляцию транскрипции генов и в последующем клеточную репликацию.
Тромбоцитарный фактор роста содержится в тромбоцитах и поступает в кровь во время «реакции освобождения», активируя пролиферацию глиальных, гладкомышечных клеток и фибробластов. Он играет основную роль в стимуляции заживления ран и участвует в росте атеросклеротических бляшек. Кроме тромбоцитов, этот фактор роста синтезируется и в эндотелиальных, глиальных клетках и фибробластами. Стимулами для его синтеза и секреции являются тромбин, фактор роста опухолей и гипоксия. Связывание тромбоцитарного фактора роста с мембранным рецептором клеток вызывает активацию внутриклеточной протеинтирозиновой киназы и фосфорилирование белков клетки.
Фактор роста фибробластов выделен из гипофиза и мозга как стимулятор пролиферации в культуре фибробластов. Имеются два его типа — основной и кислый. Первый образуется во многих тканях мезодермального и нейро-эктодермального происхождения, тогда как кислый, в основном, в мозге и сетчатке. Фактор роста фибробластов стимулирует пролиферацию различных клеток: эндотелия, миобластов, хондроцитов, коры надпочечников, гранулезы яичников, мезотелия и фибробластов — и играет существенную роль в стимуляции роста новых капиллярных кровеносных сосудов при развитии эмбриона, образовании желтого тела, заживлении ран, при хроническом воспалении и опухолевом росте. Рецепторы к этому фактору широко распространены в мембранах клеток организма, связывание с рецептором активирует внутриклеточную протеинтирозиновую киназу. Он также прочно связывается с гепарином, стимулирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса.
Фактор роста нервов является инсулиноподобным белком, вызывающим морфологическую «метаболическую дифференцировку симпатических и сенсорных нейронов, стимуляцию роста отростков нейронов, гипертрофию их тела, полимеризацию нейрофиламентов. Он стимулирует синтез норадренергического медиатора, его продукция в синапсах обуславливает концентрационный градиент, к которому направлен рост аксонов при регенерации.
Инсулиноподобные факторы роста, иначе называемые соматомединами, являются пептидами, опосредующими эффекты соматотропина. К их числу также относят и регуляторы гемопоэза (колонийстимулирующие факторы), и интерлейкины, и Т-клеточные ростовые факторы.
Трансформирующий фактор роста представляет группу белковых сигнальных молекул, включающих костный морфогенетический фактор, активины и ингибины. Продуцируется многими видами клеток, прежде всего тромбоцитами и костной тканью. Стимулирует миграцию фибробластов и моноцитов, образование грануляционной ткани при заживлении ран, рост новых сосудов и остеобластов. Подавляет пролиферацию миелоидных и лимфоидных клеток. В физиологических условиях находится в виде неактивного латентного комплекса, активация происходит под влиянием плазмина.
Наряду со стимуляторами клеточного роста, в реализации процессов регенерации и гиперплазии важную роль играют ростовые ингибиторы, среди которых особое значение имеют простагландины, циклические нуклеотиды и кейлоны. Эффект простагландинов наиболее отчетливо прослеживается на примере гиперплазии и регенерации слизистой оболочки желудка. Простагландин Е2 тормозит миграцию предшественников ДНК в пролиферативных отделах слизистой оболочки, удлиняет срок жизни эпителиальных клеток и, соответственно, длительность обновления клеток, а митотическая активность, как следствие, тормозится. Пролиферация тканей регулируется эндогенными ингибиторами митотической активности — кейлонами. Эти простые белки, или гликопротеины, являются тканеспецифическими, действуют обратимо и кратковременно, подавляя и синтез ДНК, и митотическую активность. В молекуле кейлонов выделяют два активных участка — один определяет тканевую специфичность, а второй, тканенеспецифичный, взаимодействует с мембранным рецептором клеток, активируя аденилатциклазу и через цАМФ блокирует вступление клетки в митоз. Кейлоны образуются и действуют локально, например, продуцируемые хрящевой тканью, — подавляют рост хряща и капилляров, эпителиальные клетки выделяют ингибитор роста эпителиальных клеток.
К неспецифическим ингибиторам относят полиергин или опухолевый ростовой фактор и кахектин, или фактор некроза опухолей. Так, полиергин подавляет пролиферацию эпителиальных, мезенхимальных и гемопоэтических клеток. Многие эпителиальные и мезенхимальные клетки отвечают на полиергин увеличением синтеза белков внеклеточного матрикса - коллагена, фибронектина, белков клеточной адгезии. Таким образом, полиергин — важный фактор регуляции восстановления целостности ткани. Контролирует полиергин и секрецию гонадотропинов, способствуя половой дифференцировке.
Фактор некроза опухолей, или кахектин, продуцируется макрофагами, особенно стимулированными эндотоксином. Кахектин способствует геморрагическому некрозу опухолевой ткани и вызывает развитие опухолевой кахексии, с чем и связано название этого пептида, подавляет активность липопротеиновой липазы, активирует полиморфноядерные лейкоциты и стимулирует рост фибробластов. Он также активирует образование и выделение в плазму р2-интерферона, подавляющего рост многих видов клеток. Наряду с кейлонами, клетки образуют и стимуляторы митоза — антикейлоны.
Проявлением межклеточного взаимодействия в регенеративном процессе является контактное угнетение клеточного деления. Сущность этого феномена заключается в том, что митотическая активность соматических клеток зависит от плотности клеточной популяции. Благодаря контакту с окружающими ее соседними клетками, амебоидная двигательная активность и деление соматической клетки оказываются блокированными. Устранение контактов в результате поражения или удаления части клеток из окружения восстанавливает способность к активному движению и делению, что и приводит к регенерации ткани.
Компенсаторные реакции в рамках анатомо-физиологической системы формируются благодаря следующим основным механизмам внутрисистемной саморегуляции:
1) Нарушенная деятельность одних элементов системы (органов, тканей) меняет внешние условия и функцию других ее элементов, вследствие чего сохраняется гомеостатический уровень интегрального параметра, характеризующего деятельность системы в целом. Например, снижение общего сосудистого сопротивления ведет к возрастанию венозного возврата крови, что способствует повышению минутного объема, и интегральный показатель сердечно-сосудистой системы, артериальное давление, сохраняется на оптимальном уровне. Повышение фильтрационной загрузки канальцев почек натрием ведет к усилению реабсорбации катиона, что предотвращает его потери организмом.
2) При нарушении функции одного из элементов системы изменившиеся
условия деятельности другого элемента обеспечивают устранение первичного дефекта с помощью специально выделяемых гуморальных факторов. Примером может служить образование в миокарде предсердий гормона атриопептида в условиях сердечно-сосудистой недостаточности, когда избыточный объем крови влечет рост нагрузки на входе сердца. Атриопептид, обладающий вазодилатирующим действием, уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и внешнюю работу сердца. На межсистемном уровне этот же механизм компенсации (атриопептид) вызывает избыточный диурез и натриурез, уменьшая объем циркулирующей крови и нагрузку на входе сердца. Избыточная секреция соляной кислоты в желудке и поступление кислого содержимого в двенадцатиперстную кишку стимулирует внутреннюю секрецию секретина. Этот гормон усиливает продукцию поджелудочной железой сока, богатого бикарбонатом, и, соответственно, кислотность химуса снижается. Одновременно секретин угнетает секрецию соляной кислоты обкладочными клетками желудка.
3) Собственные внутрисистемные компенсаторные реакций реализуются
за счет местных рефлексов с помощью нервных элементов самих органов.
Примерами являются компенсаторные реакции миокарда, реализуемые внутрисердечной нервной системой или реакции кишечника, обусловленные интрамуральными нервными элементами.
Следует подчеркнуть, что в целостном организме практически не существует изолированных компенсаторных процессов на рассматриваемых уровнях организации, внутрисистемные механизмы компенсации находятся в интегративной взаимосвязи и объединены межсистемными компенсаторными реакциями. Таким образом, вышеизложенное деление на внутриклеточные, тканевые, органные и системные компенсаторные реакции обусловлено лишь дидактическими целями.
Межсистемные механизмы компенсации нарушенных функций. Организм представляет собой единую гомеостатичеокую систему. В результате непрерывного и многостороннего нервно-гуморального взаимодействия компонентов в гомеостатической системе формируется их постоянная функциональная сопряженность. Она выражается в наличии корреляции (разной формы и степени выраженности) средних уровней активности клеток, органов и систем организма. При повреждении той или иной части гомеостатически организованной системы происходит перераспределение активности между ее неповрежденными компонентами, то есть имеет место стремление сохранить гомеостазис организма и компенсировать функциональный дефект поврежденных структур.
Нарушение функций приводит к функциональному дефекту в физиологической системе, в результате ее реакции на воздействия среды становятся неадекватными.
Если функциональный дефект достаточно выражен и не может быть компенсирован перестройкой активности элементов поврежденной системы, то компенсаторная реакция приобретает генерализованный характер; охватывая многие системы организма, причем на всех уровнях их организации (молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, тканевом, системном и организменном). Например, при крупозном воспалении легких значительно сокращается площадь газообмена между капиллярами стенки альвеол и альвеолярным воздухом. Возникающая при этом гипоксия приводит не только к учащению дыхания и увеличению минутного объема легочной вентиляции, но и к возрастанию функционального напряжения других систем. Так, у больного увеличивается частота сердечных сокращений и артериальное давление, мобилизуется кроветворная система, и в то же время снижается активность двигательной и пищеварительной систем.
Переход на режим функционирования, мобилизующий функциональные возможности всего организма, в том числе компенсаторные, осуществляется благодаря включению стресс-реализующей системы (прежде всего гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и адреналовой). Стресс-реакция является неспецифическим адаптивным ответом организма не только на повреждение, но и на действие сильных раздражителей разной природы (стрессоров). Чрезмерно выраженная и слишком продолжительная стресс-реакция сама по себе приводит к поломке систем организма и развитию патологии.
Организм располагает также системами, препятствующими развитию избыточно выраженной повреждающей стресс-реакции. Они получили название стресс-лимитирующих и приводятся в действие под влиянием тех же причин, что и стресс-реализующая система.
На фоне генерализованной неспецифической адаптивной реакции осуществляются специфические компенсаторные реакции, направленные на устранение структурно-функционального дефекта. Они начинаются с осуществления срочных, а затем долговременных компенсаторных реакций. Примером может служить комплекс быстроразвивающихся и долговременных компенсаторных реакций, вызванных кровопотерей.
Так, например, в основе срочных компенсаторных изменений кровообращения, вызванных кровопотерей, лежат механизмы «системы быстрой регуляции артериального давления», включающиеся уже через несколько секунд после снижения артериального давления: а) барорецепторный механизм; б) хеморецепторный механизм; в) ишемический механизм центральной нервной системы.
Включение барорецептивного механизма связано с тем, что острая кровопотеря (до 30% объема циркулирующей крови), вызывая снижение среднего артериального давления в синокаротидной и аортальной рефлексогенных зонах, рефлекторно стимулирует кардио-стимулирующую и прессорную часть сосудодвигательного бульварного центра и тормозит центр вагуса. Это приводит к повышению возбудимости симпатоадреналовой системы, увеличению концентрации катехоламинов в крови и, как следствие, к росту числа сердечных сокращений, констрикции сосудов и повышению артериального давления. В результате уменьшения кровоснабжения органов брюшной области и скелетных мышц оставшееся после кровопотери количество циркулирующей крови в организме перераспределяется к сердцу и головному мозгу с целью сохранить их кровоснабжение на оптимальном уровне. Симпатоадреналовая реакция вызывает одновременно и уменьшение емкости крови в венозном русле, что приводит в соответствие уменьшенный объем циркулирующей крови с объемом сосудистого русла. В результате увеличивается давление наполнения сердца и остаточный объем его желудочков.
Хеморецепторный механизм, также возбуждающий вазомоторный центр, включается при стимуляции хеморецепторов синокаротидной и аортальной зон сниженным PО2, повышенными [Н+] и РСО2 при снижении артериального давления ниже 80 мм рт. ст. Одновременно стимуляция указанных хеморецепторов, а также хеморецепторов в центральной нервной системе возбуждает дыхательный центр, вызывая гиперпноэ.
Ишемический механизм центральной нервной системы включается, как только артериальное давление падает ниже 60 мм рт. ст. и максимально стимулируется при артериальном давлении, снижающемся до 15-20 мм рт. ст. Этот механизм связан с уменьшением кровотока в стволе мозга, вызывающим резкое возбуждение нейронов вазомоторного центра, испытывающих ишемию. Ишемия области вазомоторного центра вызывает подъем артериального давления до самого высокого уровня, которое только может быть достигнуто работой сердца.
В течение последующих 1—15 минут от начала острой кровопотери включаются еще три компенсаторных механизма: а) ренин-ангиотензинный вазоконстрикторный механизм; б) стрессовое перераспределение объемов крови в сосудах; в) сдвиг обмена жидкости через капилляры. Эти механизмы оказываются полностью включенными через 30 минут после острой кровопотери и функционируют в течение многих часов (долговременные компенсаторные реакции).
Роль стресс-реализующей системы в осуществлении компенсаторной реакции. Стресс-реакция представляет собой неспецифический компонент сложной приспособительной реакции организма, возникающей в ответ на нарушение гомеостаза повреждающим фактором среды. Стресс-реакция способствует осуществлению специфических компонентов компенсаторного процесса. Но если она становится чрезмерно выраженной или чрезмерно длительной, то ее адаптивный эффект сменяется повреждающим.
Стресс-реакция является следствием функционального напряжения стресс-реализующей системы. Вызванное стрессом возбуждение гипоталамических ядер приводит к усилению секреции их нейросекреторными элементами либеринов (кортиколиберина, соматолиберина и др.). Они, в свою очередь, активируют выработку передней долей гипофиза кортикотропина и других тропных гормонов. В итоге возрастает поступление в кровь кортикостероидов из коркового вещества надпочечников и катехоламинов из адренэргических терминалей и мозгового вещества надпочечников. Тропные гормоны, катехоламины и кортикостероиды стимулируют секрецию тиреоидных и паратиреоидных гормонов, тирокальцитонина, глюкагона, соматотропина, ренина, но угнетают выработку половых гормонов и инсулина.
Начинается стресс-реакция с осуществления ее катаболической фазы, для которой характерна избыточная мобилизация структурно-энергетических ресурсов всего организма.
Важную роль в динамике компенсаторных реакций на повреждение играют сдвиги в состоянии иммунной системы. Повышение концентрации в крови глюкокортикоидов во время осуществления стресс-реакции приводит к подавлению функций тимуса и иммунодепрессии. Эта иммунодепрессия продолжается до трех суток и в катаболической стадии стресс-реакции предотвращает истощение иммунной системы, активация которой возникает по мере развития анаболической фазы стресс-реакции и репаративных процессов в поврежденном органе.
Напряжение стресс-реализующей системы обусловливает следующие, способствующие осуществлению компенсаторного процесса, адаптивные эффекты на организменном, системном, органном и клеточном уровнях:
1. Увеличение в цитоплазме клеток различных органов Са2+, который является универсальным регулятором клеточных функций. Он поступает из внеклеточной среды в цитоплазму клетки и взаимодействует с рецептором (кальмодулином). Комплекс «Ga2+ — кальмодулин» активирует кальмодулинзависимые протеинкиназы, которые стимулируют различные процессы в клетке (сокращение миофибрилл, гликоз, липолиз). Поступлению Са2+ в цитоплазму способствует значительное возрастание его концентрации в плазме крови вследствие выхода из кальциевых депо под влиянием гормона паращитовидных желез.
2. Усиление активности липаз, фосфолипаз и увеличение интенсивности свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран многих органов (сердца, печени, скелетных мышц и др.). Основная причина этого эффекта — влияние катехоламинов на мембраны клеток. Они приводят к изменениям структурной организации липидного бислоя мембраны и к повышению активности локализованных в ней многочисленных рецепторов, ионных каналов и мембраносвязанных белков. В итоге увеличивается активность клеток органов и систем, вовлеченных в компенсаторную реакцию на повреждение.
3. Увеличение концентрации в плазме крови глюкозы, жирных кислот, аминокислот и нуклеотидов. Мобилизация глюкозы является, в основном, следствием усиленной выработки катехоламинов и глюкагона, которые активируют гликогенолиз в печени, скелетных мышцах и сердце (через аденилатциклазную систему). Катехоламины и глюкагон мобилизуют также жировое депо (через аденилатциклазную систему, которая активирует липазы и липопротеинкиназы в жировой ткани). Образовавшиеся жирные кислоты утилизируются сердцем и скелетными мышцами. Повышение концентрации глюкозы в крови является также следствием ее образования из белков под влиянием глюкокортикоидов, которые активируют гидролиз белков, увеличивая количество свободных аминокислот. Одновременно глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез в печени и скелетных мышцах. Являясь лигандом соответствующих рецепторов в ядре клеток, они вызывают синтез ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы). При этом происходит трансаминирование аминокислот и образование из них глюкозы.
Поступающие в кровь глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты используются преимущественно клетками тех органов, которые участвуют в компенсаторной реакции и находятся в состоянии гиперфункции.
4. Мобилизация функций дыхания и кровообращения. При осуществлении стресс-реакции резко возрастает интенсивность метаболизма. Возбуждение симпатоадреналовой системы и накопление в крови катехоламинов увеличивают уровень функционирования систем дыхания и кровообращения и сопрягают их активность с интенсивностью метаболизма.
5. Избирательное обеспечение энергетическими и пластическими материалами органов и систем, играющих основную роль в осуществлении компенсаторной реакции. Механизм этого адаптивного эффекта заключается в преимущественном поступлении энергетических и пластических ресурсов с кровью в органы, находящиеся в состоянии гиперфункции и рабочей гиперемии, за счет сужения сосудов тех органов, которые имеют менее высокий уровень активности. Это сужение обусловлено действием катехоламинов, вазопрессина и ангиотензина II.
6. Активация синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах, включенных в компенсаторную реакцию на повреждение. Этот синтез возрастает по мере угасания катаболической фазы стресс-реакции и приводит к длительным структурным перестройкам в клетках различных органов, включенных в компенсаторную реакцию, что и является основой долгосрочной компенсации нарушенных функций.
Развитию анаболической фазы стресс-реакции способствует снижение концентрации в крови катехоламинов и глюкокортикоидов и возрастание содержания других гормонов (тирокальцитонина, соматотропина, тироксина, инсулина).
Таким образом, оптимально выраженная стресс-реакция обеспечивает мобилизацию функционально-структурных возможностей всего организма для осуществления компенсаторной реакции на повреждение.
При чрезмерно выраженной и затянувшейся стресс-реакции резко возрастает концентрация в крови катехоламинов, что приводит к активации аденилатциклазы и фосфолипазы С, которые связаны с адренергическими и Са2+-мобилизующими рецепторами. Это является, в частности, причиной избыточного вхождения в кардиомиоцит Са2+ и его освобождения из саркоплазматического ретикулума, уменьшения резервов гликогена и липотропного эффекта. Избыточное повреждающее липотропное влияние катехоламинов на мембраны сарколеммы и саркоплазматического аппарата кардиомиоцита ведет к нарушению работы Са2+- и Na+-нacocoв. Накопление Са2+ в межфибриллярных пространствах активирует миофибриллярные протеазы и митохондриальные фосфолипазы кардиомиоцита. Этот процесс в конечном счете осложняется необратимой контрактурой сократительного аппарата кардиомиоцита и его гибелью, нарушением проводящей и сократительной функции миокарда. Повреждающий эффект стресс-реакции возрастает при высокой концентрации в крови адреналина и вазопрессина, мобилизующих Са2+- и активирующих рецепторы. Это является причиной коронароспазма и ухудшения кровоснабжения миокарда. Избыточная активация фосфолипаз, липаз и свободнорадикального окисления липидов ведет к фрагментации клеточных мембран и, в конечном счете, к их разрушению. Этим можно объяснить появление язв стрессорного происхождения в желудке и кишечнике.
Значение стресс-лимитирующих систем в осуществлении компенсаторной реакции. Повреждение клеточных мембран различных органов при чрезмерно выраженной и продолжительной стресс-реакции является ключевым звеном в патогенезе стрессорных заболеваний (ишемической болезни сердца, аритмий, гипертонической болезни, язвенных процессов в желудке и двенадцатиперстной кишке и др.). Однако такой исход этих реакций бывает редко, так как повреждающие факторы среды, наряду со стресс-реализующей системой, приводят в действие механизмы стресс-лимитирующих систем, которые ограничивают степень выраженности стресс-реакции.
К наиболее изученным стресс-лимитирующим системам относятся: ГAMK-ергическая, бензодиазепиновая, опиоидергическая, серотонинергическая, простагландиновая и антиоксидантная.
1. ГАМК-ергическая система включает ГАМК-нейроны мозга и многочисленные ГАМК-рецепторы в мембране нервных клеток и клеток различных органов. В синаптических окончаниях аксонов ГАМК-ергических нейронов вырабатывается гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). ГАМК представляет собой медиатор, который вызывает постсинаптическое и пресинаптическое торможение. ГАМК приводит в действие ГАМКА- и ГАМКв-рецепторы. ГАМКА-рецепторы локализованы в постсинаптической мембране нейронов. Они сопряжены с рядом расположенными бензодиазепиновыми, пикротоксиновыми и барбитуратными рецепторами, а такжес хлорными каналами. Возбуждение этих рецепторов агонистами приводит к открытию хлорного канала. Вхождение СI- под мембрану вызывает торможение нейрона, который теряет способность реагировать потенциалами действия на возбуждающие стимулы. ГАМКв-рецепторы «встроены» в пресинаптическую мембрану нервных терминалей. При их активации ГАМК блокируется выработка возбуждающего медиатора управляющим нейроном. Помимо ГАМК-рецепторов в ЦНС, обнаружены периферические ГАМК-рецепторы в различных органах и тканях.
При возбуждении стресс-реализующей системы неизбежно приводятся в действие адренергические нейроны мозга, выделяющие норадреналин. Под влиянием норадреналина активируются ГАМК-нейроны, которые ограничивают активность стресс-реализующей системы. Кроме того, ГАМК в гипоталамусе и лимбической системе ограничивает активность «командных» нейронов, запускающих мультисистемный ответ организма на действие стрессора, угнетает выработку кортиколиберина и тем самым снижает активность гипофиз-адреналового звена стресс-реакции. Через периферические рецепторы эфферентных терминалей ГАМК уменьшает выделение норадреналина в периферических синапсах.
2. Бензодиазепиновая система. Бензодиазепиновые рецепторы сопряжены пространственно и функционально с ГАМКА-рецепторами. Эндогенного лиганда этих рецепторов не обнаружено, а экзогенный лиганд (1,4-бензо-диазепин) потенциирует все ГАМК-эффекты и способствует открытию хлорных каналов мембраны. Поэтому через бензодиазепиновые рецепторы достигается ограничение стресс-реакции.
3. Опиоидергическая система представляет собой совокупность опиоидергических нейронов мозга, вырабатывающих опиоидные пептиды, и рецепторов этих пептидов. Рецепторы опиоидных пептидов обнаружены в мембранах клеток головного и спинного мозга, периферической нервной системы, надпочечников, различных органов. Они расположены как на терминалах аксонов, так и на телах нейронов и их дендритах. На периферии опиатные рецепторы локализованы на терминалях аксонов, в синапсах и на мембране эффекторных клеток.
Во время стресс-реакции увеличивается синтез и выделение опиоидов (энкефалинов и эндорфинов) в различных отделах головного мозга. Кроме того, под влиянием кортиколиберина из передней доли гипофиза одновременно в эквимолярных количествах поступают в кровь кортикотропин и бета-эндорфин. Они синтезируются в одних и тех же клетках из одного и того же предшественника (полипептида проопиомеланокортина).
При осуществлении стресс-реакции из надпочечников одновременно выделяются в кровь катехоламины и энкефалины, так как они содержатся в одних и тех же хромаффинных везикулах. Выделение опиоидных пептидов в значительных количествах происходит лишь при выраженной стресс-реакции. Это приводит к ограничению выработки медиатора в адренергической системе. Так, по механизму обратной связи снижается выраженность стресс-реакции, и предотвращаются ее повреждающие эффекты.
Пресинаптические и постсинаптические тормозные эффекты опиоидных пептидов объясняются тем, что опиатные рецепторы связаны с ионными каналами. Так, опиоидные пептиды, связываясь с опиоидными рецепторами постсинаптической мембраны, приводят к открытию К+-каналов и к увеличению выхода К+ из клетки. Одновременно уменьшается и АМФ-зависимое поступление в клетку Са2+. В итоге развивается гиперполяризация и торможение клетки.
4. Серотонинергическая система включает в себя серотонинергические
нейроны мозга, вьщеляющие серотонин, и серотонинергические рецепторы. Серотонинергические механизмы тесно связаны с опиоидергическими. Опиоидные пептиды вызывают синтез и вьделение из серотонинергических нейронов серотонина в головном и спинном мозге. Обезболивающий эффект опиоидных пептидов в значительной степени опосредован серотонином. Серотонин угнетает межнейрональную передачу возбуждения и активность адренергических структур головного мозга. Все это обусловливает стресс-лимитирующий эффект, развивающийся по механизму обратной связи.
5. Простагландиновая система. Стресс-гормоны и катехоламины, взаимодействуя с мембраной клеток исполнительных органов, активируют фосфолиполиз, высвобождают арахидоновую кислоту и приводят к синтезу простагландинов (группы Е и простациклина); их содержание в органе и крови возрастает. Эти простагландины угнетают выход норадреналина из терминалей симпатических нервов. Кроме того, они ингибируют аденилатциклазу, блокируя формирование вторичного посредника — цАМФ, и, в конечном счете, предотвращают повреждающий клетку эффект катехоламинов.
Следовательно, простагландиновая система представляет собой стресс-лимитирующую систему периферического действия.
6. Антиоксидантная система является совокупностью биологически активных веществ организма, устраняющих цитотоксический повреждающий эффект продуктов перекисного окисления липидов. К ее основным компонентам относятся антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза, церулоплазмин и др.), осуществляющие роль «перехватчиков» свободных радикалов.
Важные антиоксидантные функции выполняет α-токоферол, взаимодействующий с первичными продуктами перекисного окисления липидов (супероксидом, гидродиоксидом, алкилдиоксидом, перекисью водорода, гидроксильным радикалом ОН-, гипогалоидами и др.). К антиоксидантной системе относят также группу мембраноактивных фенольных антиоксидантов, которые потенцируются донором протонов — аскорбиновой кислотой. Доказано, например, что комбинация аскорбиновой кислоты с убихинолом-10 значительно повышает его способность защищать липопротеиды низкой плотности от переокисления.
К ингибиторам активированных кислородных метаболитов относятся также мочевая кислота, убихинон, урацил, тиомочевина, гистидин, каротиноиды, альбумин, аланин, серин, валин, глицин, диметилсульфоксид. В антиоксидантной защите, организма участвуют легкоокисляющиеся пептиды, имеющие в своем составе SH-содержащие аминокислоты (метионин, цистин и цистеин).
При нормальном функциональном состоянии стресс-реализующей системы у здоровых людей с повышением интенсивности перекисного окисления липидов соответственно возрастает и активность антиоксидантной системы. Это предотвращает повреждение клеточных мембран. Однако при ряде заболеваний, например, при ишемической болезни сердца содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов значительно возрастает, а активность антиоксидантной системы либо не увеличивается, либо снижается. Поэтому для защиты мембраны кардиомиоцитов при ишемической болезни необходимо применение антиоксидантов и мембрано-стабилизирующих препаратов.
Таким образом, взаимодействие стресс-реализующей системы со стресс-лимитирующими обеспечивает адаптивный характер стресс-реакции и предотвращает ее повреждающее влияние. Обе системы запускаются одним и тем же стресс-фактором. Но по мере развития стресс-реакции усиливается влияние стресс-лимитирующих систем, которые мобилизуются по механизму обратной связи в ответ на избыточное выделение медиаторов стресс-реализующей системы.