Рис. 4.11. Схема дофаминергического синапса

На постсинаптической мембране находятся рецепторы и Д₅, связанные с G-белками, кото­рые используются для активации или инактивации (+ или —) вторичных посредников.

На пресинаптической мембране расположены рецепторы Д₂ и Д₃, используемые в качестве ау­торецепторов для регуляции количества медиатора, освобождающегося из пресинаптического окончания.

родка, обонятельный бугорок), а также в лобных долях, поясных извилинах и энторинальной области коры. Эта система участвует в формировании мо­тиваций и эмоций, а ее чрезмерная активность рассматривается как один из главных механизмов нарушения деятельности мозга при шизофрении. До­фаминергические нейроны промежуточного мозга проецируют свои аксоны на ядра гипоталамуса, влияя на синтез некоторых либеринов.

Метаботропные рецепторы для дофамина образуют два рецепторных се­мейства: к первому относят рецепторы подтипов Д] и Д₅, а ко второму — Д₂, Дз, и Д₄ (рис. 4.11). Рецепторы Л и Д₅ связаны с О₈-белком, активи­рующим цАМФ-зависимое фосфорилирование протеинкиназ А и С, они сосредоточены преимущественно в полосатом теле, прилежащем ядре, обонятельном бугорке, также в лобной и височной областях коры, гиппо­кампе и некоторых ядрах таламуса. Рецепторы второго семейства связаны с Gi-белком, их характерная особенность состоит в угнетении активности аденилатциклазы вслед за присоединением медиатора. Высокая плотность рецепторов Д₂ и Д₃ характерна для полосатого тела, черной субстанции, лимбических структур, вентральной покрышки и гипофиза, где они ис­пользуются в качестве ауторецепторов, т. е. участвуют в пресинаптической регуляции высвобождения нейромедиатора. Действие многих психотроп­ных препаратов (нейролептиков, психостимуляторов, антидепрессантов) основано на модуляции дофаминергических синапсов.

Самое большое скопление норадренергических нейронов представлено в голубых пятнах (locus coeruleus). Образующие многочисленные, широко ветвящиеся коллатерали аксоны этих нейронов оканчиваются в спинном мозге и стволе, мозжечке, таламусе, миндалинах, гиппокампе и образуют диффузную дивергентную проекцию к коре больших полушарий. Норадре­нергические нейроны голубого пятна совместно с дофаминергическими нейронами среднего мозга своими аксонами образуют медиальный пучок переднего мозга, с возбуждением которого связано возникновение эмоций. Норадренергические нейроны голубого пятна активируются при стрессе, причем их модулирующее действие направлено не на стимуляцию, а на уменьшение активности иннервируемых ими областей мозга.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) используется в качестве медиатора нейронами ядер срединного шва продолговатого мозга, а также отдельны­ми группами нейронов среднего мозга и гипоталамуса. Дивергентные про­екции серотонинергических нейронов достигают гипоталамуса, таламуса, гиппокампа, миндалин, полосатого тела и коры больших полушарий. Серо­тонинергические нейроны регулируют восходящую активность ретикуляр­ной формации, связанную с управлением цикла сон—бодрствование, их влияние на переключательные ядра таламуса связано с распределением внимания и фильтрацией сенсорных сигналов. Проекция серотонинергиче­ских нейронов на структуры лимбической системы, полосатое тело и лоб­ные области коры определяет эмоциональное состояние человека: сниженное содержание серотонина ведет к развитию депрессии, страха и проявлению немотивированной агрессивности, в особенности если сниженный уровень серотонина сочетается с повышенной активностью катехоламинэргических нейронов. При низкой активности серотонинергической системы увеличи­вается риск возникновения алкоголизма. Коррекция угнетенного психиче­ского состояния с помощью некоторых антидепрессантов основана на том, что они повышают уровень серотонина в синаптической щели путем бло­кады его обратного захвата пресинаптическими окончаниями.

Количество серотонинергических нейронов в мозге мало, в то же время серотонинергическая система отличается разнообразием рецепторов, чув­ствительных к серотонину: в настоящее время в ЦНС известно 16 типов таких рецепторов, различающихся своим строением и свойствами. Серото­нин препятствует проявлениям агрессивного поведения, оказывая тормоз- но-модулирующее действие на рецепторы типа 1А и 1В нейронов лобной коры, полосатого тела и лимбических структур. Нисходящая проекция се­ротонинергических нейронов ядер шва на интернейроны задних рогов спинного мозга служит для торможения передачи сигналов от болевых ре­цепторов и является частью антиноцицептивной системы, понижающей по­рог болевого восприятия.

Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции вегетативных и эндокринных процессов посредством модуляции активности соответствую­щих центров гипоталамуса. Они регулируют нейронные переключения в холинергических и норадренергических структурах ствола мозга, где дейст­вие серотонина может быть опосредовано как метаботропными, так и ио­нотропными рецепторами, управляющими постсинаптическими мембран­ными каналами для ионов калия (постсинаптическое торможение). Дейст­вие серотонина не обязательно является тормозным и при активации не­которых разновидностей серотонинергических рецепторов происходит воз­буждение постсинаптических структур: подобное происходит, например, в гиппокампе и способствует регистрации новой информации и извлечению следов памяти.

4.2.3.4. ГАМКергическая система

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является важнейшим и самым рас­пространенным тормозным медиатором нейронов коры, базальных гангли­ев, мозжечка, гиппокампа, некоторых интернейронов спинного мозга. Су-

Рис. 4.12. Схема ионотропного рецептора ГАМК_а.

Рецептор образован пятью субъединицами, способными связывать ГАМК (все субъединицы), а также бензодиазепины и барбитураты (альфа-субъединицы), которые усиливают связь ре­цепторов с ГАМК. В результате связывания ГАМК с рецептором открывается ионный канал для хлора, после вхождения ионов хлора в клетку возникает ее гиперполяризация.

шествует два типа ГАМКергических рецепторов: ионотропные ГАМК_а (от­крывают каналы для ионов хлора) и метаботропные ГАМК_В Метаботроп­ные ГАМК_В рецепторы ассоциированы с G-белком, после присоединения медиатора они активируют систему вторичных посредников, которые от­крывают каналы для ионов калия. Эти рецепторы находятся на пресинап- тических окончаниях неГАМКергических нейронов и служат для регуля­ции количества выделяющихся из таких окончаний возбуждающих нейро­медиаторов, например глутамата или катехоламинов.

У постсинаптических рецепторов ГАМК имеются отдельные центры связывания (рис. 4.12) ряда фармакологических веществ (бензодиазепинов и барбитуратов), являющихся агонистами ГАМК и усиливающих ее дейст­вие. Такие вещества тормозят процесс возбуждения, сопровождающегося реакцией страха и повышением тонуса мышц, они обладают снотворным и успокаивающим действием. В окончаниях многих ГАМКергических ней­ронов помимо основного медиатора происходит одновременное выделение нейропептидов, обладающих нейромодулирующим действием. Некоторые эндогенные белки и пептиды (кальретинин, сериновая протеаза-нексин), модифицируя чувствительность тормозных ГАМК-рецепторов, способству­ют улучшению процессов научения и памяти.

4.2.5.5. Пептидергические нейроны

Около 50 пептидов синтезируются в различных нервных клетках и затем используются в качестве нейромедиаторов. Они образуются только в кле­точном теле в ходе ферментативного преобразования крупных молекул белков-предшественников в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи, а затем в секреторных пузырьках доставляются в окончание ак­сона быстрым аксонным транспортом. Разные пептиды служат в качестве возбуждающих или тормозных медиаторов в соответствующих синапсах, они также могут использоваться в качестве нейромодуляторов, усиливаю­щих или ослабляющих действие низкомолекулярного медиатора. Некото­рые нейроны способны одновременно синтезировать низкомолекулярный медиатор и пептидный нейромодулятор для него. Нейропептиды могут секретироваться в кровяное русло, и в таких случаях рассматриваются в качестве нейрогормонов: классическим примером такой ситуации можно, например, считать поступление в кровоток вазопрессина и окситоцина, синтезируемых нейронами пара вентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса.

По одинаковой последовательности аминокислот в достаточно длинных участках молекул нейроактивных пептидов они разделены на несколько семейств, среди которых наиболее изучены опиатные пептиды. Они состо­ят из разного количества аминокислот, от 5 до 31, но обязательно включа­ют участок с последовательностью аминокислот: Тир-Гли-Гли-Фен. К се­мейству опиатных пептидов принадлежат лейцин-энкефалин, метионин-эн- кефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, аль- фа-неоэндорфин. Указанные вещества взаимодействуют с опиатными ре­цепторами, которые представлены не менее чем пятью разновидностями, различающимися своими функциональными свойствами. Опиатные пепти­ды модулируют переключения в синапсах, использующих в качестве ме­диаторов дофамин, ГАМК, глутамат и ацетилхолин. Опиатные рецепторы активируют систему вторичных посредников цАМФ-аденилатциклазы, эти рецепторы кроме эндогенных пептидов могут связывать вводимые в орга­низм для подавления боли производные морфина, а также налоксон — ис­кусственно синтезированный антагонист морфина, применяемый для борьбы с наркозависимостью.

Воздействие опиатных пептидов на нейронные переключения в гипота­ламусе, гипофизе и лимбических структурах регулирует характер мотива­ций и эмоций, пищевое и сексуальное поведение, ответные реакции орга­низма на действие стрессоров. При повышенном образовании энкефалина в полосатом теле и прилегающем ядре у человека возникает эйфория. Опиаты участвуют в регуляции локомоторной активности и осуществлении стереотипных поведенческих реакций. При участии опиоидных пептидов изменяется порог болевой чувствительности, они существенно притупляют ощущение боли, действуя на нейронные переключения в спинном мозге, стволе, лимбических структурах, таламусе и соматосенсорной коре. Опио­идные пептиды препятствуют выделению ГАМК из интернейронов гиппо­кампа, что облегчает возникновение долговременной потенцнации в этом регионе и последующее образование следов долговременной памяти об ин­дивидуальном поведенческом опыте.

Опиатные пептиды могут секретироваться в цереброспинальную жид­кость, например, их концентрация в ликворе повышается при обезболива­нии с помощью акупунктуры и при эффекте плацебо (положительный клинический эффект от приема полученного под видом лекарства, но не содержащего активного начала вещества). Образование бета-эндорфина возрастает вследствие занятий марафонским бегом или аналогичными ви­дами интенсивной физической деятельности, оно повышается во время бе­ременности и достигает максимума за 3—4 нед перед родами, что необхо­димо не только для уменьшения болевой чувствительности, но и для фор­мирования так называемого материнского поведения.

Остальные семейства нейроактивных пептидов представляют тахикини­ны (вещество Р, используемое в качестве медиатора при проведении боле­вой чувствительности, а также бомбезин, физалемин, кассинин, упероле- ин, эледоизин, вещество К), пептиды нейрогипофиза (вазопрессин, оксито­цин, нейрофизин), секретины (секретин, глюкагон, вазоактивный интести­нальный пептид, соматолиберин), инсулины (инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы 1 и 2), семейство панкреатического полипептида (ней­ропептид РР, нейропептид Y, пептид YY, участвующие в формировании пищевого поведения, смене биологических ритмов и возникновении эмо­ций), соматостатины (соматостатин, полипептид поджелудочной железы) и гастрины (гастрин, холецистокинин).