Митохондриальная дисфункция может увеличить риск инсулина при старении скелетных мышц

Аннотация

С возрастом возрастает риск развития диабета 2 типа, который связан с дисфункцией скелетных мышц. Во время старения скелетных мышц, митохондриальной дисфункции, внутриклеточного накопления липидов, увеличивается воспаление, окислительный стресс, модифицированная активность регуляторных ферментов чувствительных к инсулину, стресс эндоплазматического ретикулума, снижение аутофагии, саркопения и чрезмерно активная система ренин-ангиотензин. Эти изменения могут

нарушить чувствительность инсулина скелетных мышц и увеличить риск инсулинорезистентности и диабета 2 типа вовремя старение мышц скелета. Данный обзор механизма повышенного риска инсулинорезистентности при старении скелетных мышц предоставит более полное объяснение возросшей заболеваемости диабетом 2 типа у пожилых людей, и предоставит более полную перспективу для профилактики и лечения диабета 2 типа у пожилых людей.

Ключевые слова: старение скелетных мышц, инсулинорезистентность, механизм.

 

Задний план

Во всем мире заболеваемость диабетом и количество пациентов с диабетом резко растут, что привело к всемирной проблеме общественного здравоохранения, которая серьезно угрожает здоровью людей. По данным Международной федерации диабета (IDF), в стране насчитывается около 500 миллионов людей с диабетом в мире, и примерно 80% людей с диабетом живут с низким и средним уровнем дохода. В 2017 году было примерно 425 миллионов человек с диабетом в мире в возрасте от 20 до 79 лет, и это число вырастет до 629 миллионов к 2045 году [51]. Заболеваемость диабета 2 типа значительно выше у пожилых людей чем у молодых людей [22].

Скелетная мышца является важной тканью, участвующей в метаболизме глюкозы в организме (после смешанного приема пищи скелетные мышцы играют важную роль в удалении глюкозы) и имеет важное влияние на чувствительность к инсулину. Скелетная мышечная дисфункция участвует в развитии сахарного диабет 2 типа. С возрастом изменения и дисфункции возникают в скелетных мышцах. Поэтому увеличение заболеваемости диабетом 2 типа у пожилых людей может быть тесно связано со старением скелетных мышц, но основной механизм еще не выяснен. Этот обзор механизма, лежащего в основе повышенного риска инсулинорезистентности в процессе старения скелетных мышц, предоставит более полное объяснение увеличение заболеваемости диабетом 2 типа у пожилых людей, а также обеспечит более всестороннюю перспективу профилактики и лечения диабета 2 типа в пожилом населении.

 

Старение скелетных мышц является независимым фактором риска на резистентность к инсулину

Риск развития диабета 2 типа увеличивается с возрастом. Исследования показали, что распространенность сахарного диабета нарушается натощак, нарушение глюкозе в возрасте от 20 до 39 лет в Соединенных Штатах составляло 20,9%, у лиц от 40 до 59 лет – 46,9%, распространенность среди лиц от 40 до 59 лет была 67,4%, а распространенность у лиц ≥ 75 лет был 75,6% [22]. Кроме того, с возрастом чувствительность к инсулину постепенно снижается, уровень глюкозы в организме и регулятивная способность снижается, а мышцы атрофируются [47]. Исследования показали, что по сравнению с более молодыми мужчинами (30 лет), пожилые мужчины (65–70 лет) сократили метаболизм глюкозы и снизили экспрессию скелета мышечного переносчика глюкозы 4 (GLUT4) [70]. Пожилые люди также демонстрируют низкую активность инсулин-стимулированных скелетных мышц [59], нарушение передачи сигналов инсулина и снижение чувствительности к инсулину скелетных мышц. Кроме того, мышечная чувствительность к инсулину у старых мышей снижена, и возникает инсулинорезистентность [24, 84]. Данные показывают, что метаболизм глюкозы скелетных мышц уменьшился и риск инсулинорезистентности увеличился. Базовый механизм связан с рядом изменения в скелетных мышцах в процессе старения.

 

Патофизиологические изменения при старении скелета мускул

Старение скелетных мышц относится к неизбежному ухудшению структуры клеток скелетных мышц, и биологическая функция с возрастом увеличивается [23]. Основные функции, такие как снижение митохондриальной функции, увеличение внутриклеточного липида, повышение уровня воспалительных процессов, повышение окислительного и эндоплазматического ретикулума, ослабленная активность ферментов, снижение аутофагической способности, уменьшение мышечной массы и чрезмерно активная система ренин-ангиотензин. Эти факторы могут привести к повышенному риску инсулинорезистентности и будет обсуждаться подробно.

 

Митохондриальная дисфункция
Митохондриальная дисфункция при старении скелетных мышц

Изменения в структуре и функциях митохондрий являются важными особенностями старения скелетных мышц. С точки зрения морфологической структуры, существует дисбаланс митохондриального слияния и слияния при старении скелетных мышц; митохондрии больше и округлее, митохондриальная плотность снижена, количество митохондрий уменьшается, и митохондрии характеризуются матрицей вакуолизации и более короткими кристами. Функциональная способность синтезировать митохондрии и окислительная способность значительно снижены [63], производство митохондриальной активной формы кислорода (АФК) увеличивается, антиоксидантная способность снижается, а способность к аутофагии соответственно уменьшается при старении скелетных мышц. Исследования показали, что максимальное поглощение кислорода скелетными мышцами [85] и установившееся поглощение кислорода [80] уменьшается с возраст. Кроме того, максимальный уровень и скорость производства АТФ в стареющих скелетных мышцах также снижается [86], и это снижение более заметно в мышечных волокнах [9]. К тому же, скорость синтеза митохондриального белка при старении скелета мышц уменьшается на 40% [82], и нарушается гомеостаз митохондриального белка. Данные предполагают, что митохондриальная дисфункция является причиной в ряде изменений во время старения скелетных мышц.

 

Митохондриальная дисфункция может увеличить риск инсулина при старении скелетных мышц

Митохондрии играют важную роль в передаче сигналов инсулина скелетных мышц [18], а также в нормальной структуре и функции митохондрий также тесно связаны с чувствительностью к инсулину скелетных мышц. Исследования показали, что существует положительная корреляция между количеством митохондрии скелетных мышц и чувствительностью к инсулину у пожилых людей [21]. Митохондрии являются основным участком продукции активной формы кислорода (АФК) [25] и митохондриальная дисфункция будет вызывать увеличение выработки АФК, а высокий уровень АФК нарушает пути передачи сигналов инсулина и индуцирует инсулинорезистентность скелетных мышц [18]. Кроме того, из-за снижение окислительного фосфорилирования и β-окисления способность старения скелетных мышц, увеличение внутриклеточного накопления липидов также увеличивает риск резистентности скелета мышц. Кроме того, инсулин имеет решающее значение в поддержании нормальной функции митохондрий. Инсулин ингибирует активность FOXO1 (forkhead box protein O1), тем самым поддерживая целостность митохондриальной цепи переноса электронов (METC) и соотношение NAD + / NADH [18] и защита митохондриальной функции. Поэтому инсулин и митохондрии взаимозависимы; митохондрии требуют инсулин для нормальной функции, митохондрии требуются для передачи сигналов инсулина [99], а также нарушения структуры и функции скелета при старении скелетных мышц увеличивают риск резистентность к инсулину.

Внутриклеточное накопление липидов
Внутриклеточное накопление липидов увеличивается при старении скелетных мышц

С увеличением возраста содержание внутриклеточного липида (IMCL) также постепенно увеличивается [27]. Исследования показали, что у мужчин старшего возраста уровень IMCL выше, чем у молодых [89]. Кроме того, скелетные мышцы у пожилых мышей также содержат более высокие уровни церамида (CER) и диацилглицерин (ДАГ). По сравнению с молодыми мышами содержание CER в скелетных мышцах у пожилых мышей увеличилось в два раза, и содержание ДАГ также значительно увеличилось [81]. Эти данные показывают, что накопление IMCL увеличивается в стареющих скелетных мышцах. Есть многие механизмы, которые вызывают накопление IMCL. Важным механизмом является снижение окислительного фосфорилирования и способности к β-окислению старческой скелетной мышцы, что приводит к снижению окислительного разложение липидов в скелетных мышцах.