2020-07-12
51
Окислительный стресс может увеличить риск инсулинорезистентности при старении скелетных мышц. Биомаркеры окислительного повреждения скелетных мышц, такие как малоновый диальдегид (MDA), белок карбонил, 4-гидрокси-2-ноненаль, гидропероксид, продукты окисления белка, 3-нитротирозин, продвинутый продукты гликозилирования (AGE), метаболиты углеводов и 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин уменьшают мышечную чувствительность к инсулину и повышает риск инсулин сопротивление [3, 35]. Исследования показали, что после искусственного увеличение выработки АФК в миотрубках, тирозин IRS-1 фосфорилирование, активация Akt и транслокация GLUT4 плазматическая мембрана нарушается [103]. После лечение лозартаном, стимулированное инсулином фосфорилирование IRS-1, активация Akt и транслокация GLUT4 может быть восстановлена [103]. Кроме того, после лечения мышцы оксидом азота, стимулированное инсулином поглощение глюкозы и синтез гликогена были снижены и фосфорилирование IRS-1 и Akt также снижалось [43]. Данные предполагают, что увеличилось производство ROS в старческих скелетных мышцах можно снизить чувствительность к инсулину.
Исследования основных механизмов показали, что окислительный стресс скелетных мышц может нарушать передачу сигналов инсулина и вызывать резистентность к инсулину [46]. Окислительный стресс скелетных мышц активирует несколько серин-треонин пути киназы, такие как IKKβ / NF-κB и JNK, ведущие к деградации IRS-1 [30] и ингибированию инсулина сигнальные пути. Кроме того, окислительный стресс может также ингибировать транслокацию GLUT4 на плазматическую мембрану [49], дополнительно снижая эффект инсулина. Кроме того, окислительный стресс может также вызвать резистентность к инсулину нарушение митохондриальной функции. Как упоминалось ранее, митохондриальная дисфункция может вызывать снижение митохондриальной β-окислительной способности, приводя к накоплению IMCL, ингибируя активность PI3K, Akt и GLUT4; и индуцирование устойчивости к инсулину скелетных мышц. Тем не менее, АФК может повредить функцию митохондрий скелетных мышц. Поэтому повышение уровня окислительного стресса у пожилых скелетные мышцы могут активировать IKKβ / NF-κB и JNK пути и нарушают функцию митохондрий, тем самым нарушая пути передачи инсулина в скелетных мышцах и повышая риск инсулинорезистентности.
Изменения в активности ферментов, которые регулируют чувствительность к инсулину
Белок тирозин фосфатазы 1B (PTP1B) является ферментом который регулирует чувствительность к инсулину. PTP1B фосфорилирует IRS-1 остатки тирозина, тем самым нарушая передачу сигналов инсулина [102] и индуцируя резистентность к инсулину скелетных мышц. Исследования показали, что модели животных, нокаутированных по PTP1B проявляют повышенную чувствительность к инсулину скелетных мышц и снижение инсулинорезистентности [60]. Однако сверхэкспрессия PTP1B может способствовать резистентности к инсулину [29].
Уровень экспрессии PTP1B повышен в скелетных мышцах в старческом возрасте. Исследования показали, что скелетные мышцы уровня PTP1B выше, а активность IRS-1 ниже у старых мужчины (58 лет), чем у молодых мужчин (24 года) [37]. Кроме того, уровни PTP1B в скелетных мышцах выше, PTP1B больше взаимодействовал с IRS-1, а резистентность к инсулину была более выраженной у 28-недельных крыс, чем у 10-недельных крыс [5]. Эти данные свидетельствуют о повышении экспрессия PTP1B в стареющих скелетных мышцах. PTP1B увеличивает риск инсулинорезистентности при старении скелетных мышц.
Стресс эндоплазматического ретикулума
Уровень стресса увеличивается при старении скелетных мышц
Эндоплазматический ретикулум (ER) является важной органеллой эукариотических клеток, который участвует в синтезе, упаковке и транспортировка белков. В течение старения скелетных мышц, уровень стресса ER увеличивается. Исследования показали, что ER факторы, связанные со стрессом и маркеры (GRP78 и CHOP) в подошвенных мышцах 32-месячных крыс значительно повышены по сравнению с уровнем в подошвенных мышцах крыс 6-месячного возраста [77]. Кроме того, экспрессия ER стресс-связанных факторов и маркеры (GRP78, PDI и CHOP) в икроножных мышцах 24-месячных мышей также были значительно выше, чем у 6-месячных мышей [50]. Данные указывают на повышение уровня стресса ER в старческих скелетных мышцах. Исследования основного механизма показали, что функция ER снижается во время старения скелетных мышц, приводящее к накоплению развернутых или неправильно свернутых белков [11], что вызывает стресс ER. Кроме того, высокий уровень митохондриальных АФК также может вызывать ER стресс [66], и процесс старения скелетных мышц может производить большое количество АФК, тем самым еще больше способствуя стрессу ER.
