Моногенные болезни (мутации)

Синдром ломкой хромосомы (синдром Fra, Мартина-Белла) (Q99.2)

Синдром Прадера-Вилли (у мужчин) и синдром Ангельмана (у женщин) (Q87.1)

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 15р-.

Клиника - мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, микроцефалия, высокое арковидное небо, кариес, микродонтия, гипоплазия ушных раковин, сколиоз, синдактилия, поперечная ладонная складка, нарушение координации движений, судороги, сахарный диабет.

Дупликация - удвоение хромосомы. Тандемная дупликация - возникновение соседнего плеча добавочной хромосомы от центромеры хромосомы. Механизм аберрации:

- вследствие увеличения того или иного сегмента хромосомы;

- вследствие несбалансированных транслокаций.

3. Синдром 9 р+ (синдром Реторе)(Q92.9).

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 9р+. По частоте встречаемости среди детей-олигофренов занимает 2 место после болезни Дауна.

Клинико-морфологические признаки:

- пренатальная умеренная гипоплазия, задержка роста;

- микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз;

- умственная отсталость;

- гиперплазия 3 и 4 фаланг пальцев;

- пороки развития внутренних органов (сердца и почек).

Прогноз жизни благоприятный при отсутствии патологии внутренних органов.

Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, Мальчики болеют тяжелее. Популяционная частота 1:2 000 - 1:5 000 всех живорожденных, что сопоставимо с синдромом Дауна.

По своей природе заболевание относится к группе моногенных наследственных болезней. Но в результате генной мутации (экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile mental retardation) значительно удлинняется соответствующий сегмент Х-хромосомы (q27.3), в результате нарушается ее структура - участок внешне напоминает»спутник» длинного плеча.

Ранее считалось, что заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Женщин-носительниц в популяции 1:500 и больше. Впервые описано в 1943 г. как синдром умственной отсталости.

Минимальные диагностические признаки:

- умеренная или глубокая умственная отсталость,

- большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, массивный подбородок,

- макроорхизм,

Характерен интеллектуальный дефект:

- с сфере общения - отсутствие контакта с окружающими, сверстниками;

- синдром двигательной расторможенности;

- характерны навязчивые движения (скрип зубами, раскачивание и др.);

- речь - стереотипные штампы, аграмматизм, эхолалия, неологизмы;

- агрессивность в поведении (желание делать все назло, ударить, укусить и т.п.);

- отсутствие желания понравиться, добиться похвалы, одобрения;

- аутизм, психологическая изоляция;

- отсутствие критики в поведении.

Встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, мягкая растяжимая кожа, слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов, пролапс митрального клапана.

Моногенные синдромы и болезни (МБ) или генные (так их называют за рубежом) заболевания подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации. МБ составляют значительную долю наследственной патологии и насчитывают сегодня более 4500 заболеваний. По данным литературы, в разных странах они выявляются у 30-65 детей в расчете на 1000 новорожденных, что составляет 3,0-6,5%, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14%.

Многие МБ, несмотря на достаточно высокий уровень медико-биологических знаний, представляют значительные трудности в своевременной диагностике и эффективном лечении и часто приводят к значительному нарушению качества жизни больных, инвалидизации и раннему летальному исходу.

Заболевания многочислены и отличаются выраженным клиническим полиморфизмом. В основу классификации моногенных болезней положено несколько принципов:

1. По ведущей системной патологии - по органному и системному типу.

2. По этиологии. В этом случае выделяют 2 класса заболеваний:

· - болезни с установленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. Число таких болезней продолжает неуклонно расти: если по каталогу Маккьюсика в 1990 г. этот класс составил около 100 болезней, то на конец 1993 г. их было уже 328, а к 2001 г. насчитывалось около 500 (10-11% всех МБ);

· - болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом. На эти заболевания приходится около 90% всех МБ.

Первичный молекулярный дефект подразумевает определение дефектного гена и установления вида его конкретных изменений, появление и передача которых по наследству определяет развитие болезни, т.е. речь идет об изменениях в генетическом локусе.

Первичный биохимический дефект подразумевает уровень простой биохимической реакции (функции), в осуществлении которой участвует белковый продукт нормального гена и которая первично нарушается из-за соответствующнго дефекта в структуре белка.

3. По типу наследования патологического признака (см. в разделе «Методы мед. генетики»):

- аутосомно-доминантные (Д),

- аутосомно-рецессивные (Р),

- сцепленные с половой хромосомой (Х-сц) доминантные и рецессивные

- митохондриальные.

4. По преимущественному поражению того или иного вида обмена. Благодаря этому принципу многие МБ называются наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Среди них выделено более 700 форм, в том числе 200 с установленным биохимическим дефектом. Среди НБО выделяют:

4.1болезни аминокислотного обмена (ФКУ, тирозиноз, алкаптонурия, лейциноз и др.);

4.2болезни углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы);

4.3болезни липидного обмена (эссенциальные семейные липидозы, ганглиозидозы, сфинголипидозы, цереброзидозы, лейкодистрофии, гиперлипидемии и др.);

4.4болезни биосинтеза кортикостероидов (адрено-генитальный синдром, гипоальдостеронизм и др.);

4.5 болезни пуринового и пиримидинового обмена (оротовая ацидурия, подагра и др.);

4.6 болезни порфиринового и билирубинового обмена (синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, порфирии и др.);

4.7 болезни эритрона (анемия Фанкони, гемолитические анемии, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.);

4.8 болезни металлов (болезни Вильсона-Коновалова, Менкеса, семейный пери-одический паралич и др.);

4.9 болезни транспорта систем почек (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, витамин D-резистентный рахит, тубулопатии и др.);

4.10 болезни лимфоцитов и лейкоцитов (недостаточность аденозиндезаминазы, септический гранулематоз и др.).

Кроме того, в рамках НБО отдельно выделяют болезни накопления (тезаурисмозы). Эта группа заболеваний, вызываемых недостатком лизосомальных ферментов и проявляющихся прогрессирующим отложением веществ определенного типа (обычно предшественники реакций) в клетках различных тканей - гликогенозы, цереброзидозы и др. (описаны ниже).

Болезни аминокислотного обмена

Характерным почти для всех заболеваний этой группы является тип наследования - аутосомно-рецессивный, т.е. 25% потомства двух клинически здоровых носителей (гетерозигот) оказывается пораженным.

Общий биохимический признак - ацидоз тканей и аминоацидурия (согласно этому симптому называется вся группа заболеваний).

Неспецифические клинические признаки: рвота, обезвоживание организма (интоксикационный синдром), неврологические нарушения - летаргическое состояние или возбуждение, судорожный синдром.

С возрастом появляется задержка психомоторного развития, регрессия приобретенных ранее навыков, умственная отсталость (вплоть до идиотии) и задержка физического развития.

 Фенилкетонурия (ФКУ) (E70.1)

(12q24.1 РАН, PKU1 или - в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы - 4q15.1) Частота 1:10 000. Р.

Ребенок рождается здоровым. Фенотипические признаки - светлые волосы, светлая кожа, голубые глаза. Клинические симптомы ФКУ (умственная отсталость, судорожный синдром, гиперкинезы, походка, поза «портного», склонность к дерматитам) проявляются через 3-6 месяцев после рождения.

Основной биохимический маркер ФКУ - увеличение плазменной концентрации фенилаланина (гиперфенилаланинемия) - определяется через 3-4 дня после начала кормления.

Биохимические диагностические критерии:

- проба Феллинга (скрининг-тест): моча зеленого цвета;

- индикаторные бумажные тесты с применением биофана Р;

- тест Гатри;

- иммунно-ферментный метод на аппарате «Флюроскоп».

- уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л;

- нормальный уровень в плазме тирозина;

- повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпировиноградная и гидроксифенилуксусная кислоты), мышиный запах мочи;

- снижение толерантности к полученному внутрь фенилаланину;

- нормальная толерантность кофактора тетрагидробиоптерина.

Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.

 Лейциноз (болезнь кленового сиропа) (E71.0)

(19q13.1, 1p31.2 - тип 2, 6p22.2 - тип 3) Частота 1:90 000 - 120 000. Р.

Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа или отвара овощей. При этом появляется неврологическая симптоматика: отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психо-моторное развитие, в дальнейшем - умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход.

В основе заболевания - ферментный блок декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью - лейцина, изолейцина, валина. Уровень этих АМК в крови и моче повышен. Повышена экскреция с мочой кетокислот.