Элиминация

СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ И ТКАНЯМИ

Основные понятия:

§ Свободная и связанная фракции ЛВ постоянно находятся в состоянии динамического равновесия: чем меньше свободной фракции в плазме крови, тем быстрее ЛС освобождается от связи с белком плазмы

§ ЛС обладают физико-химическим сродством с белками плазмы крови, особенно с альбуминами, а также с кислым a₁-гликопротеином, липопротеинами, глобулинами

§ Чем больше они связанны с белками плазмы, тем ниже их концентрация в тканях

§ Только не связанное с белком ЛС может пройти через биологические мембраны

§ ЛВ, находящееся в комплексе с белком, не обладает фармакологической активностью

§ При патологических состояниях качественно и количественно изменяется белковый состав плазмы крови

По степени связывания ЛС подразделяются на 2 основные группы:

1. ЛС с невысокой степенью связывания (менее 50%) – быстро распределяются в организме, имеют короткий латентный период, быстро элиминируются, обладают кратковременным фармакотерапевтическим эффектом

2. ЛС с высокой степенью связывания (более 90%) – медленно накапливаются в тканях, имеют длительный латентный период, медленно элиминируются, обладают длительным фармакотерапевтическим эффектом

Цирроз печени, нефротический синдром, ОПН, беременность приводит к уменьшению концентрации альбумина в плазме крови, в результате чего уменьшается степень связывания ЛС и увеличивается концентрация свободной фракции ЛС Þ усиление фармакотерапевтического эффекта ЛС Þ повышение риска проявления побочных эффектов, вплоть до проявления токсических эффектов.

Острый инфаркт миокарда, хирургические вмешательства, травмы, трансплантация органов приводит к увеличению концентрации кислого гликопротеина, которое обуславливает увеличение связывания ЛС и уменьшение концентрации свободной фракции Þ снижение фармакотерапевтического эффекта ЛС.

Элиминация – процесс удаления ЛС из организма; состоит из двух равнозначных частей – метаболическая биотрансформация и собственно экскреция.

Параметры элиминации:

1. Константа элиминации (K_el) – скорость исчезновения ЛС из организма

2. Период полувыведения (T_1/2) – время за которое концентрация ЛС в плазме крови уменьшается на ½ (за один T_1/2 выводится 50%, за два – 75%, за три – 90%)

3. Общий клиренс ЛС (Cl_t) – объем плазмы крови очищаемый от ЛС за единицу времени печенью, почками и т.д.

4. Почечный клиренс (Cl_r) – выведение лекарства с мочой

5. Внепочечный клиренс (Cl_er) – выведение ЛС внепочечным путем (через желчь и т.д.)

6. Константа скорости экскреции (K_ex) – скорость выведения ЛС с мочой, калом, слюной и т.д.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Биотрансформация – комплекс физико-биохимических превращений ЛС, в процессе которого образуются метаболиты, которые способны выводится из организма.

В большинстве случаев метаболит, в сравнении с исходным ЛС, менее активен и менее токсичен; но, бывают исключения.

Ткани (органы) в которых происходит метаболизм ЛС (перечислены в порядке убывания значимости органа):

1. Печень

2. Почки

3. Плазма крови

4. Стенка кишечника

Типы реакций метаболизма ЛС в организме:

1. Несинтетические (окисление, восстановление, гидролиз)

§ Микросомальные – реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума, в основном в печени

§ Немикросомальные – реакции катализируемые ферментами др.локализации (в печени, в плазме крови, стенка кишечника и т.д.)

2. Синтетические (конъюгация) – в результате конъюгации ЛС с эндогенным субстратом (АК, ферменты, метильные группировки и т.д.) молекула ЛВ становится более полярной Þ более легче выводится из организма

Особо следует выделить такой важный процесс как микросомальная биотрансформация, который протекает в печени. Из курса биоорганической химии Вам известно что в гепатоцитах содержится оптимальный набор ферментов, которые осуществляют окисление чужеродных для организма пациента веществ, в т.ч.и ЛВ. Особое значение при этом занимают цитохромы системы Р450 (стартовые компоненты окисления) и ферменты оксидаз-резуктазной системы (промежуточные компоненты окисления).

Все ЛС по отношению к микросомальным ферментам печени условно подразделяются на следующие группы:

Ингибиторы метаболизма – снижают активность микросомальных ферментов (хлорпромазин, циметидин, амиодарон, индометацин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин)

Индукторы метаболизма – повышают активность микросомальных ферментов (трициклические антидепрессанты, барбитураты, нейролептики, бутадион, димедрол, дифенин, карбамазепин, кофеин, рифампицин, этанол)

Немикросомальная биотрансформация осуществляется в основном в печени, при этом немикросомальные ферменты катализируют реакции конъюгации, восстановления и гидролиза ЛС.

При оценке степени биотрансформации ЛС печенью следует учитывать также следующие факторы:

§

Печеночный клиренс

Функциональное состояние печени

§ Объем притекающей к печени крови

§ Скорость печеночного кровотока

§ Функциональная способность ферментов печени

Все ЛС подразделяются на две условные группы:

ЛС с высоким печеночным клиренсом (flow limited drugs) – для этой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Метаболизм данной группы ЛС зависит от скорости кровотока.

ЛС с низким печеночным клиренсов (capacity limited drugs) – метаболизм данной группы зависит в основном от емкости ферментных систем печени, метаболизирующих ЛС

ВЫВЕДЕНИЕ (экскреция)

Пути выведения:

1. Почечная экскреция – основной путь

2. Печеночная экскреция – выведение ЛС и их метаболитов с желчью через ЖКТ

3. Иные пути экскреции – выведение ЛС и их метаболитов через легкие и железы внешней секреции (потовые, сальные, слюнные, слезные и т.д.)

Основные механизмы почечной экскреции:

1. Клубочковая фильтрация

2. Канальцевая секреция

3. Канальцевая реабсорбция

Клубочковая фильтрация ЛВ происходит путем пассивной диффузии и зависит от двух основных факторов:

1. Молекулярной массы выводимого из организма ЛВ Þ связывание ЛВ с белком плазмы крови замедляет фильтрацию, т.к. фильтроваться может только та часть ЛВ, которая не связана с белком

2. Функциональной способность почек Þ ее определяют косвенно методом определения клиренса эндогенного креатинина

Существуют определенные формулы определения клиренса эндогенного креатинина:

Путем канальцевой секреции в проксимальных канальцах выводятся ЛВ представляющие собой кислые соединения и основания.

При почечной экскреции не следует забывать о том, что ЛВ может подвергаться обратному всасыванию в плазму крови (канальцевая реабсорбция). На скорость реабсорбции ЛВ влияет рН мочи:

§ При щелочной реакции мочи – быстрее экскретируются кислые вещества

§ При кислой реакции мочи – быстрее экскретируются основания

Путем почечной секреции выводятся в неизмененном (активном) виде гидрофильные ЛС, липофильные ЛС выводятся в виде метаболитов (неактивные соединения).