Суппозитории — твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела, дозированные лекарственные формы, которые вводятся в полости тела.
В зависимости от строения и особенностей этих полостей суппозиториям придаются соответствующие геометрические очертания и размеры. Выделяют суппозитории:
ректальные (suppositoria rectalia) в форме конуса, цилиндра с заостренным концом, сигарообразные или торпедовидные должны иметь массу в пределах 1, 1—4, 0 г с максимальным диаметром 1, 5 см;
вагинальные (suppositoria vaginalia) — шарики (globuli), имеющие сферическую форму, овули (ovula) яйцевидной формы, пессарии (pessaria) в виде плоского тела с закругленным концом (форма язычка) с массой в пределах 1, 5 — 6, 0 г;
палочки (bacilli), в форме цилиндра с заостренным концом толщиной 2 — 5 мм и длиной до 10 см. Их размеры должны быть указаны в прописи рецепта. Палочки вводят в мочеиспускательный канал и другие узкие каналы (канал шейки матки, свищевые и раневые ходы, слуховой проход).
|
|
Массу суппозиториев, предназначенных для детей, обязательно указывают в прописи рецепта, она должна находиться в пределах 0, 5— 1, 5 г.
Если масса ректальных суппозиториев (свечей) в рецепте не указана, их изготавливают массой 3, 0 г. Длина свечей варьирует в пределах 2, 5 — 4, 0 см, при ширине в основании (коническая форма) или наиболее широкой части (форма снаряда и торпеды) не более 1, 5 см. При введении в прямую кишку суппозиторий должен преодолеть сопротивление сфинктера заднего прохода, поэтому наиболее рациональной геометрической формой свечей является форма сигары или торпеды.
Если в рецепте не указана масса вагинальных суппозиториев, их изготавливают массой 4, 0 г.
Масса палочек зависит от их длины, диаметра и массы выписанных лекарственных веществ.
Суппозитории составляют около 3 — 5 % объема экстемпоральной рецептуры аптек, их в основном изготавливают в условиях
промышленного производства. Особенно возросло в последние годы значение ректальных суппозиториев как средств быстрой доставки лекарственных веществ в случаях, угрожающих жизни (для снятия гипертонических кризов, спазма коронарных сосудов, бронхов, быстрого восстановления нарушенного сердечного ритма и расстройства дыхания).
Внимание к суппозиториям обусловлено тем, что суппозитории имеют ряд специфических особенностей:
способны обеспечивать как местный (локальный) — например, слабительное, противовоспалительное, так и общий (резорбтивный) фармакологический эффект;
являются дозированной лекарственной формой, что позволяет назначать в суппозиториях вещества списков А, Б и наркотические;
|
|
в состав суппозиториев можно включать вещества разных агрегатных состояний и консистенции; вещества, несовместимые в порошках, микстурах;
в суппозитории можно вводить лекарственные вещества различных фармакологических групп, обеспечивать подготовку воздействия одного лекарственного вещества другим; в виде суппозиториев эффективно применение снотворных веществ, диуретиков, сердечных гликозидов и др.;
они позволяют вводить вещества, которые разрушаются под действием пищеварительных ферментов при введении per os (антибиотики, витамины, ферменты, гормоны и др.);
их можно назначать в тех случаях, когда невозможен прием препарата per os (при нарушении акта глотания, рвоте, после операций на верхних отделах желудочно-кишечного тракта; при заболеваниях желудка, печени, желчевыводящих путей; при бессознательном состоянии пациента, в психиатрии);
эффективны при лечении заболеваний органов малого таза, при токсикозе беременности и др.;
применение суппозиториев позволяет избежать таких явлений, как рвота, ощущение горечи, отрицательное влияние запаха, снижения аллергических реакций;
удобны для применения в педиатрии и гериатрии.
Слизистые оболочки прямой кишки и влагалища характеризуются большой рыхлостью, богатством венозных сплетений и капилляров, что способствует всасыванию лекарственных веществ. Около 75 % введенного лекарственного вещества поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что способствует увеличению времени циркуляции веществ в большом круге кровообращения. Только около 25 % лекарственного вещества попадает сразу в печень.
Большое значение для всасывания лекарственных веществ имеет также лимфатическая система. Здесь происходит всасывание жи-
ров, применяемых при изготовлении суппозиториев и веществ, растворимых в них.
Суппозитории — сложные по составу композиции и занимают как бы промежуточное положение между упруго-вязко-пластичными системами (мазями) и твердыми лекарственными формами (таблетками). В суппозиториях, как и в других сложных системах, могут быть представлены различные виды дисперсных систем: растворы, сплавы, суспензии, эмульсии и т. д. Состоят из одного или нескольких лекарственных и вспомогательных веществ, составляющих рационально подобранную основу (Basis seu Constituens).
Основа так же, как и в случае мазей, не является просто наполнителем — носителем лекарственных веществ, а выполняет активную функцию обеспечения необходимого фармакологического эффекта.
Рациональным подбором основ удается сократить традиционные лечебные дозы лекарственных веществ, обеспечивая необходимый терапевтический эффект, в ряде случаев сравнимый с инъекционным введением вещества.
20. 2. Основы для суппозиториев
Основы для суппозиториев должны соответствовать следующим требованиям:
обеспечивать необходимый фармакологический эффект, местное или общее действие лекарственных веществ на организм;
воспринимать (включать в себя) выписанные лекарственные вещества и высвобождать их при применении;
не изменяться под действием воздуха, света и не реагировать с водимыми в них лекарственными веществами;
не быть токсичными, не вызывать аллергических реакций, быть биологически безвредными;
обеспечивать геометрическую форму, определенные структурно-механические и физические свойства суппозиториев — способность плавиться (или растворяться) при температуре тела, обеспечивая тем самым максимальный контакт между лекарственными веществами и слизистой оболочкой; достаточную твердость в момент введения свечей, шариков и палочек, чтобы можно было преодолеть упругость тканей, сопротивление сфинктера; способность переходить от твердого состояния к жидкому, минуя стадию размягчения («мазевидную» стадию); определенное, регламентированное фармакопеей, время полной деформации (не более 15 мин) или время полного растворения (не более 1 ч); достаточную вязкость при плавлении или растворении суппозитория при температуре тела в целях замедления седиментации, равно-
|
|
мерного распределения лекарственных веществ по слизистой оболочке прямой кишки, влагалища, в полости организма.
В качестве основ во всем мире используют значительное количество веществ как природного, так и полусинтетического и синтетического происхождения. Применяемые в аптечной практике основы по аналогии с основами для мазей классифицируют по степени гидрофильности, сродства к гидрофильным или гидрофобным компонентам как липофильные, гидрофильные и дифильные (в основном абсорбционные).
Липофильные основы. При введении в организм они обладают способностью расплавляться при температуре тела. Наиболее часто используют в качестве основы масло какао.
Масло какао (Oleum Cacao, Butyrum Cacao) — смесь природных триглицеридов — сложных эфиров глицерина с пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой и другими кислотами. Это растительный жир плотной консистенции, получаемый из семян шоколадного дерева (Theobroma cacao). Его впервые применил знаменитый французский аптекарь Антуан Боум (1776).
Семена какао содержат около 50 % масла, которое получают отжимом поджаренных и освобожденных от кожуры семян какао. Кислотное число не должно быть более 2, 25, йодное число 32 — 38. Масло какао плавится в коротком интервале температур, превращаясь в прозрачную жидкость при температуре 30 —34°С. Из-за большого количества сложных эфиров ненасыщенных кислот (~ 30 %) оно легко окисляется и при этом белеет.
При комнатной температуре масло представляет собой куски светло-желтого цвета со слабым ароматным запахом какао и приятным вкусом, является хорошей основой, но, к сожалению, — импортный и дорогостоящий продукт, поэтому вместо него часто применяют другие основы. Масло какао и его аналоги, несмотря на свою твердость, достаточно пластичны, и из них легко формировать тела любых форм.
|
|
Если основа не указана в прописи рецепта и нет других указаний в соответствующих нормативных документах — применяют масло какао, которое служит универсальной основой и может быть использовано при изготовлении суппозиториев методом ручного формирования, разлива в формы и прессования, но следует помнить, что для него характерно явление полиморфизма (при нагревании выше температуры плавления масло какао подвергается фазовым превращениям, образуя нестабильную, долго незасты-вающую модификацию с температурой плавления около 23 °С, в застывшем состоянии температура ее плавления повышается до 40 °С).
Масло какао трудно удерживает воду, водные растворы, гидрофильные жидкости (1, 0 г масла какао — не более 1 — 1, 5 капель воды). Применяют его в измельченном виде (в виде стружки —
Oleum raspatum), в основном при изготовлении суппозиториев способом ручного формирования. Перед измельчением масло выдерживают в холодильнике при температуре 10—12°С, в результате оно становится хрупким и легко измельчается. При добавлении небольшого количества ланолина безводного масло какао превращается в пластичную массу.
Масло подвергается микробной контаминации, поэтому при изготовлении суппозиториев (особенно способами ручного формирования и прессования) следует строго соблюдать санитарный режим, желательны асептические условия изготовления (особенно для вагинальных суппозиториев и палочек). Масло какао не должно содержать примеси животных жиров, что определяется пробой Бюрклунда, приведенной в статье ГФ.
В нашей стране были изучены и предложены в качестве аналогов масла какао твердые фракции жирных масел некоторых плодов (коричника японского, аниса, укропа, кориандра, сельдерея, дикой моркови, черешчатого лавра и др.), но большого распространения они не получили. Однако значительное применение нашли основы, которые используют для изготовления суппозиториев способом разлива в формы.
Гидрогенизированные жиры и их сплавы давно вошли в аптечную практику, поскольку их температуры плавления и структурно-механические свойства позволяют подобрать составы, близкие к свойствам масла какао. В качестве основ используют сплав масла какао, гидрогенизированных жиров с углеводородами. А. Г. Босин (1934) предложил основу следующего состава, %:
гидрогенизированный жир (tпл = 36 °С).................50
гидрогенизированный жир (t пл = 49 °С)................. 10
парафин (tпл = 52 — 56 °С)........................................ 10
масло какао..............................................................30
Данная основа получила название бутирол (Butyrolum). В настоящее время ее применяют под названием «основа жировая» (Basis axungica), в состав которой входит кулинарный жир фритюрный (49 — 60%), парафин нефтяной для жировой промышленности (10 — 21%), масло какао 30%. Температура плавления (38 ± 2) °С.
Официнальной суппозиторной основой является полусинтетическая основа твердый жир (Adeps solidus) — плотная масса белого или белого с кремовым оттенком цвета; в расплавленном состоянии — прозрачная жидкость без механических включений. Легко растворима в эфире, хлороформе, практически не растворима в воде, плотность ее 0, 92-0, 95 г/см3. Данная основа содержит гидрогенизаты: хлопкового, соевого, арахисового, подсолнечного и пальмоядрового масел. Температура плавления гидро-генизатов 35 — 37 °С, температура затвердевания — не ниже 30 °С.
Срок годности 2 года. Твердый жир тип А (100 % твердый жир) применяют для изготовления суппозиториев с липофильными веществами (масла, масляные растворы), а также с измельченными до степени «наимельчайшие» порошкообразными веществами, вводимыми в суммарной концентрации до 15%. Твердый жир тип А рекомендован для изготовления детских суппозиториев.
Гидрофильные основы. На этих основах обычно изготавливают как свечи, так и вагинальные суппозитории, причем первые — на мыльно-глицериновых, полиэтиленоксидных основах, а вторые — на желатино-глицериновых. Изготавливают их только методом разлива в формы. Суппозитории, изготовленные на гидрофильных основах, способны растворяться или набухать в гидрофильных секретах слизистых оболочек.
Желатино-глицериновая основа (Massa gelatinosa) предложена в 1875 г. В состав основы (ГФХ) входят: 1 часть желатина, 5 частей глицерина и 2 части воды очищенной. Содержание желатина в основе 12, 5 %. В других странах содержание желатина варьирует в пределах 10 — 20 %. Массы с более высоким содержанием желатина обладают большой прочностью и упругостью. С уменьшением количества желатина увеличивается мягкость массы. Повышение содержания глицерина предупреждает ее высыхание.
Вследствие малой механической прочности желатино-глицериновые студни применяют в основном для изготовления вагинальных суппозиториев. Большим преимуществом этих основ является легкое высвобождение лекарственных веществ. Отрицательные свойства основ — способность к синерезису (расслоению) под действием электролитов, пептизация (разжижение геля), микробная контаминация.
Мыльно-глицериновая основа (суппозитории) представляет собой сплав глицерина и мыла (натрия стеарата). Далее приведен состав, г, в расчете на 20 суппозиториев (ГФХ):
натрия карбонат кристаллический......................... 2, 6
глицерин................................................................... 60, 0
кислота стеариновая................................................ 5, 0
Мыльно-глицериновые суппозитории используют в качестве лечебного средства, так как они обладают слабительным действием за счет мыла, образующегося в результате реакции кислоты стеариновой, натрия карбоната и глицерина, который способствует усилению секреции и накоплению жидкости в просвете кишки за счет сильного осмотического свойства основы. Суппозитории могут быть использованы для включения лекарственных веществ. По фармакопеям других стран (США, Венгрии, Голандии) основы получают путем сплавления готового медицинского мыла с глицерином, что несравненно проще.
Полиэтиленоксидные основы. Консистенция полиэтиленоксидов зависит от степени полимеризации: ПЭО-400 (степень полимеризации n = 9)- жидкость, ПЭО-1500 (п = 35) и ПЭО-4000 (п = = 90) — твердой консистенции. Например, ПЭО-4000 используется для изготовления суппозиториев с ихтиолом. Как правило, такие основы представляют собой сплавы ПЭО различной степени полимеризации:
ПЭО-4000 или его сплав с 10% ПЭО-400;
Сплав ПЭО-6000 (60%), ПЭО-4000 (20%), ПЭО-1500 (20%);
Сплав ПЭО-1200 и ПЭО-2000 поровну и др.
Полиэтиленооксидные основы используют для изготовления суппозиториев с водорастворимыми, стабильными веществами, они перспективны для изготовления суппозиториев в условиях жаркого климата, стойки при хранении, не подвергаются микробной контаминации, хорошо высвобождают лекарственные вещества.
При изготовлении суппозиториев на полиэтиленоксидных основах учитывают то, что они: обладают обезвоживающим действием на слизистую оболочку, поэтому возможен раздражающий эффект; несовместимы с веществами фенольного характера, солями тяжелых металлов; растворяются в секретах слизистой долго (около 40 мин) и неполно.
Из-за малой вязкости при температуре тела возможно вытекание из прямой кишки.
Дифильные основы. Суппозитории, изготовленные на основах этой группы, при введении в полости организма проявляют способность расплавляться при температуре тела и (или) растворяться или набухать в секретах слизистых оболочек.
Основы этой группы (в основном абсорбционные) представляют собой сплавы липофильных или гидрофильных основ с ПАВ; сложные эфиры глицерина с высшими жирными кислотами; сложные эфиры высокомолекулярных спиртов с фталиевой или иными кислотами.
Сплавы гидрогенизированных жиров с эмульгаторами. Ю. А. Бла-говидова и И. С. Ажгихин (1964) предложили использовать сплавы гидрогенизированного хлопкового масла с 5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ-5Т). В дальнейшем были предложены основы ГХМ-10Т, затем основа для суппозиториев, содержащая жир кондитерский для шоколадных изделий, конфет и пищевых концентратов (95 %) и эмульгатор Т-5 (5 %). Такая основа имеет температуру плавления 36, 4 —36, 9 °С, обладает высокой инкорпорирующей способностью, хорошо высвобождает лекарственные вещества. Стоимость основы в 5 —6 раз ниже стоимости масла какао, срок годности 1 год.
Современная фармацевтическая практика использует значительный ассортимент дифильных основ, но в основном в промыш-
ленном производстве суппозиториев: твердый жир тип В, тип С, тип Е, тип ГЛ, которые представляют собой твердый жир тип А с добавлением различных ПАВ.
Твердый жир тип В рекомендован для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые вещества, небольшие объемы водных растворов, жидких экстрактов. В случае отсутствия в аптеке твердого жира типа В его можно изготовить в аптеке сплавлением твердого жира типа А и эмульгаторов № 1 (сплав 15% натриевой соли сульфоэфиров высших жирных спиртов и 85 % высших жирных спиртов) или Т-1 (моно- и диэфиры дигли-церола и стеариновой кислоты). Хранят изготовленную основу в фарфоровых или стеклянных банках в защищенном от света месте при 4 °С не более 30 сут.
Продукты направленной этерификации глицерина или высокомолекулярных спиртов с высшими жирными или другими кислотами: витепсол (Witepsol), мазупол (Massupol), лазупол (Lasupol), массу эстаринум (Massa Estarinum), новата (Novata PK, Novata PKS), ланолевую основу, состоящую из сплава ланоля (60 — 80%), кулинарного жира (10 — 20%) и твердого парафина (10 — 20%) широко применяют как в нашей стране, так и за рубежом.