Гуморальные факторы

Экспериментом доказана возможность переноса тран­сплантационного иммунитета с использованием иммунной сыво­ротки. Установлено также, что обработка аллотрансплантатов специфической сывороткой ускоряет их разрушение лимфоци­тами и усиливает проявление адоптивного иммунитета.

При аллотрансплантации часто образуются гемагглютинины, гемолизины, цитотоксины и антитромбины. Антитела к антиге­нам аллотрансплантатов обнаруживаются в низких титрах, что связано с их адсорбцией на трансплантате.

В сверхостром отторжении трансплантата, кроме антител, учас­твует комплемент. В эксперименте показано, что, например, при разрушении комплемента ядом кобры отторжение трансплантата не происходит. Роль комплемента в трансплантационном имму­нитете:

хемотаксическое привлечение нейтрофилов за счет актива­ции С₃,С₅, С₇ при образовании комплексов Аг—Ат;

С₃, С₆ комплемента вызывает склеивание тромбоцитов, тром­бы ведут к повреждению трансплантата;

активация комплемента образовавшимися комплексами Аг—Ат ведет к лизису эндотелия и свертыванию крови в трансплантате под влиянием субэндотелия, обладающего способностью к тромбообразованию.

Таким образом, в патогенезе сверхострого отторжения трансплантатов решающее значение принадлежит антителам и комплементу.

Антитела также усиливают деструкцию сенсибилизированными Т-лимфоцитами клеток-мишеней, но могут и способствовать приживлению трансплантата. Это доказано на моделях эксперимен­тальных опухолей и получило название феномен усиления. По-

лагают, что данный феномен достигается адсорбцией антител на соответствующих антигенах трансплантата, что препятствует дей­ствию сенсибилизированных лимфоцитов.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Еще в 1916 году Дж. Мэрфи установил, что при нане­сении на хорионаллантоисную мембрану куриного эмбриона кле­ток костного мозга или селезенки взрослых кур появляются скоп­ления лейкоцитов, и у эмбрионов развивается спленомегалия, то есть возникает трансплантационная болезнь, Получившая Назва­ние «болезнь рант» (от англ. гип1 — малорослость).

В эксперименте на мышах установлены основные признаки этой болезни: отставание в росте и приросте массы тела, стойкие поносы, дерматиты, спленомегалия, в лимфоидных фолликулах исчезают лимфоциты, наступает атрофия и фиброз лимфоидной ткани, развивается иммунная гемолитическая анемия, возникают очаги некроза в печени, нарушается кроветворение в селезенке, отмечается гиперплазия костного мозга, истончается и отделяется от дермы эпидермис, возникает кровяной хймеризм — как ре­зультат наличия в организме донорских клеток с отличным гено­типом.

Болезнь рант воспроизводится при трансплантации крове­творной и лимфоидной тканей, клетки которых способны реаги­ровать на антигены реципиента.

РТПХ осуществляют аллогенные иммунокомпетентные клет­ки при двух условиях:

реципиент не реагирует на клетки донора с несоответствием НLА;

при наличии в организме реципиента антигенов, отсутствую­щих у трансплантата.

Наиболее активны в РТПХ клетки лимфатических узлов:

лимфатический узел — селезенка — кровь — тимус — кост­ный мозг..

РТПХ вызывают Т-лимфоциты, при их блокаде РТПХ отме­няется. Сущность РТПХ составляет взаимодействие Т-клеток до­нора и реципиента. Т-клетки донора выступают как клетки-эффекторы, а Т-клетки реципиента — как клетки-мишени. Клетками-эффекторами являются Т-киллеры с цитотоксическими свойствами. Объектом их действия могут быть также стволо­вые клетки реципиента.

В результате взаимной антигенной стимуляции при РТПХ лимфоциты трансформируются в бласты, пролиферируют и раз­рушаются Т-киллерами как клетки-мишени.

Для патогенеза РТПХ характерны фазовые изменения в лим­фоидной ткани:

интенсивная пролиферация клеточных элементов в лимфо­идной ткани и тканях РЭС, что приводит к значительному увели­чению массы лимфатических узлов, селезенки и печени. В лим­фатических узлах пролиферируют в основном донорские клетки, а в селезенке — клетки реципиента;

из-за увеличения общего количества клеток в селезенке, пре-

вращения их в большие бласты и отека органа развивается спле-

номегалия;

в позднюю фазу наблюдается постепенное снижение проли-

феративной активности клеток, что связано с истощением реаги­рующих донорских клеток и разрушением клеток реципиента. При этом происходит атрофия лимфоидной ткани реципиента, угне­тается иммунологическая реактивность, резко снижается сопро-

тивляемость к микробам, в том числе к эндогенной микрофлоре,

возникают тяжелые аутоиммунные процессы, которые зачастую приводят к смерти.

Длительность РТПХ — от нескольких суток до нескольких месяцев. Смерть может наступить в острой или хронической фазе. Выздоровление возможно в случае:

возникновения толерантности;

старения трансплантированных клеток;

аллергической гибели трансплантированных клеток в связи с избытком антигена;

образования блокирующих антител к трансплантату;

индукции ареактивности реципиента;

реакции клеток-хозяина против клеток-трансплантата;

воздействия растворимых факторов, подавляющих РТПХ.

РТПХ у человека наиболее часто развивается при массивных переливаниях крови. Проявляется через 10—30 дней и при смерт­ности 20 % (при пересадке костного мозга), характеризуется дер­матитом, желтушной формой гепатита, диареей, развитием тяже­лых иммунодефицитов, атрофией тимуса, некротическими очагами

в коже и кишечнике.

Иногда при РТПХ отмечается повышение иммунного ответа

на некоторые антигены. Это связано с неспецифичеекой актива-

цией В-клеток хозяина, что приводит к развитию аутоиммунных

реакции и аутоантител.

Агрессия иммунокомпетентных клеток трансплантата может привести к иммунодефициту.

Преодоление трансплантационного иммунитета

При пересадке органов и тканей трансплантационный иммунитет преодолевают:

селекцией донора;

подавлением иммунных реакций реципиента. Селекция донора направлена на подбор трансплантата, на­иболее совместимого с реципиентом по антигенному набору. Ос­новным методом селекции донора является типирование антиге­нов системы НLА, которая имеет четыре блока генов (А, В, С, О). Отсутствие чужеродных антигенов или наличие одного-двух яв­ляется положительным прогнозом на трансплантацию.

Для подбора донора используют реакцию бласттрансформа-ции в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и учитывают эф­фект лимфотоксичности.

До введения в практику СКЛ для подбора пар донор — ре­ципиент использовалась проба in vivo на золотистом хомячке, которого облучали и которому внутрикожно вводили смесь лей­коцитов донора и реципиента. Степень развития воспаления ха­рактеризует несовместимость трансплантата и реципиента.

Типирование тканевых антигенов производят с использовани­ем набора антилейкоцитарных сывороток, содержащих до 500 ком­понентов. Такие сыворотки получают от многократно рожавших женщин, иммунизированных доноров или обезьян.

Поскольку допускаются пересадки и при несовместимости по одному-двум антигенамНLА, это несоответствие коррегируется воздействием на иммунную систему реципиента.

Угнетение иммунных реакций достигается воздействием на иммунную систему организма физическими, химическими и биоло­гическими способами.

Ионизирующая радиация — уже в малых дозах наступает дес­трукция лимфоидной ткани и ингибиция синтеза. Проявляется в первые часы и затем восстанавливается. Иммунный ответ на трансплантат снижен до 50 дней. Передозировка ведет к необра­тимым изменениям иммунной системы реципиента и гибели от вторичных инфекций. В связи с этим в клинике трансплантации общее облучение не производится, а применяют местное облуче­ние участка пересадки. Кроме этого, облучают трансплантат — костный мозг для разрушения иммунокомпетентных клеток.

Иммунодепрессанты — вещества, ингибирующие синтез бел­ка, имеющие клеточное деление и клеточную дифференцировку. Основной их недостаток — общетоксическое действие на орга­низм. К ним относятся:

кортикостероиды;

антиметаболиты — меркаптопурин, азатиоприн, дезоксиури-дин;

антагонисты фолиевой кислоты;

цитотоксические вещества — актиномицин С и О, циклофосфамид.

Требуемый эффект достигается только при условии их приме­нения до трансплантации или одновременно с ней. Однако следует

учитывать побочные действия иммунодепрессантов на организм:

тотальная иммуносупрессия за счет подавления Т- и В-системы иммунитета, ослабление резистентности к инфекции, индукция сахарного диабета, воспалительных заболеваний легких, мочепо­ловой системы, рост раковых заболеваний.

Одновременно иммунодепрессанты, например азатиоприн, проявляют тератогенное действие, неспецифически подавляют де­ление и дифференцировку не только лимфоидных, но и других клеток.

Кортикостероиды (кортизол, кортикостерон и др.) — регули­руют физиологические реакции иммунитета, влияя на диффе­ренцировку Т-лимфоцитов, их миграцию и участие в межкле­точных кооперациях, уменьшают выход макрофагов из костного мозга и их бактерицидную активность, оказывают противовос­палительное действие, снижают аллергию замедленного типа.

Аитилимфоцитарная сыворотка (АЛС) —подавляет трансплан­тационный иммунитет. Является гетерологической сывороткой, получаемой от животных, иммунизированных антигенами тимуса, селезенки, лимфатических узлов, содержит агглютинины и лимфо-токсины. АЛС подавляет реакцию клеточного иммунитета, тормо­зит ГЗТ, замедляет отторжение трансплантата. При повторном при­менении вызывает аллергическое действие и активацию неоплазм.

Циклоспорин А продуцируется грибом триходерма, обладает выраженной иммунодепрессантной активностью, обеспечивает приживление аллогенных и ксеногенных трансплантатов. Основ­ное действие на Т-хелперы.

Иммунотоксины — антитела против иммунокомпетентных клеток, конъюгированные с А- и В-цепями рицина.

Применяют также элюаты дифтерийного, псевдомонадного токсинов в комплексе с соответствующими антителами.

Трансплантация в клинике

Трансплантация в клинике началась с пересадки по­чек. Сейчас этот метод на «клиническом конвейере». Сделаны десятки тысяч успешных операций. В центре, трансплантации под­бирают донора, максимально соответствующего реципиенту по антигенам НLА. Реципиент на срок подбора донора подключа­ется к искусственной почке.

Для Украины, в связи с Чернобыльской катастрофой, особое значение имеет пересадка костного мозга. Такие операции произ­водят при лейкемиях, апластических анемиях, врожденных ком­бинированных иммунодефицитах.

При соблюдении НLА-совместимости донора и реципиента больные живут еще до пяти лет. Перед трансплантацией больные получают большие дозы облучения.

Из непарных органов чаще всего трансплантируют сердце. Первую пересадку произвел в 1978 году Кристиан Бернард. Труд­ности пересадки заключаются в том, что донор должен иметь здо­ровое сердце, которое получают от лиц, погибших в катастрофах. Известны случаи, когда больные по нескольку месяцев ожидают в условиях искусственного сердца. Лица с пересаженным серд­цем живут до девяти лет.

Имеются сообщения о пересадке печени, легких и поджелу­дочной железы. Большинство таких больных погибают в течение нескольких месяцев после пересадки, хотя описан случай, когда больной с пересаженной печенью прожил семь лет,