Физические и химические свойства пурина и нахождение его в природе

Пурин - бесцветные кристаллы, с t пл. = 216-217°C, легко растворимы в воде, в теплом спирте, плохо - в ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире.

Пурин может существовать в виде двух таутомерных форм, которые в растворах непрерывно переходят друг в друга:

то есть водород может находиться как у атома азота в положении 7, так и у атома азота в
положении 9.

Пурин является амфотерным соединением. Он вступает в реакцию как с кислота­ми, так и с основаниями. С кислотами он даёт соли, например, выделены и охарактеризованы пикрат и нитрат:

Если при реакции с пикриновой кислотой полный перенос протона от слабой пикриновой кислоты к слабому основанию - пурину, невозможен и это соединение скорее всего устойчивый π-комплекс с переносом заряда, то при реакции с сильной азотной ки­слотой происходит протонирование пурина, который уже при рН = 2,4 наполовину запро-тонирован, а при рН = 0,4 - 99% его находится в форме солей.

При рН < 0,4 в равновесной смеси присутствуют в основном протонированные формы III - VI, при рН > 4,4 в основном формы I - II (>99%), а при рН = 2,4 (равной экспериментально установленной величине рК_а пурина) общее количество непротониро-ванных (I - II) форм равно общему количеству протонированных форм (III - VI). У какого атома находится атом водорода в кристаллах нитрата пурина пока неизвестно.

Точное значение константы кислотной диссоциации пиррола неизвестно, Эта ве-
личина для пиррола оценивается приближённо как 10¹⁵. Имидазол и пурин, конечно же,
ещё более сильные кислоты, так как имеют второй электроотрицательный атом азота в
том же кольце и анион, получающийся после отщепления протона, стабилизирован со­пряжением (мезомерный эффект).

В пурине имеется ещё два электроотрицательных атома в другом кольце, что ещё
усиливает кислотность пурина.

Чтобы была понятна разница в силе этих N-H кислот попробуем сравнить их с кислотами другой природы, а именно с О-Н и С-Н кислотами:

Соединение NH₃ пиррол имидазол пурин

рК_а 35 ~15 7,03 2,4

Оказывается, что найти С-Н кислоту равную по силе не удаётся: рК_а этилена как С-Н кислоты равно 40, т.е. этилен в 10 000 раз более слабая кислота даже, чем аммиак. Именно поэтому бес­полезно действовать на этилен амидом натрия с целью получить натровое производное этилена. А вот ацетилен зато, наоборот, более сильная С-Н кислота. Его рК_а = 22. Сильнее в 10¹³ раз. Поэтому часто используется реакция:

Пиррол более сильная кислота, чем ацетилен в 10⁷ и в 1000 раз более сильная кислота, чем этанол (его рК_а = 18).

Поиск кислот близких по силе имидазолу показал, что наиболее близкими О-Н кислотами являются фенолы. Правда сам фенол имеет рК_а = 10, то есть почти в 1000 раз более слабая кислота. Зато eго производные с электроноакцепторнымизаместителями - п -оксибензальдегид и п -нитрофенол гораздо ближе по кислотности. Их рК_а соответствен­но равны: 7,76 и 7,19. п -Нитрофенол всего в полтора раза менее сильная кислота, чем имидазол. 2,4-Динитрофенол (рК_а = 4) и пикриновая кислота (рК_а = 0,71) являются ещё более сильными кислотами, чем имидазол. Пурин самая сильная кислота из рассматривае­мых нами гетероциклов. Его рК_а= 2,4 близко к первой константе ионизации глутаминовой кислоты (pK_а = 2,19), а также к рК_а дикарбоновых кислот: малеиновой (рК_а = 1,93), которая сильнее пурина как кислота, и малоновой (рК_а = 2,77), которая, напротив, слабее, чем пу­рин, как кислота.

Таким образом, чтобы из аммиака получить амид натрия можно действовать только металлическим натрием, а чтобы получить натровую соль пиррола можно дейст­вовать на пиррол и амидом натрия, и ацетиленидом натрия, и этилатом натрия, то есть солью любой другой более слабой кислоты,например:

Для получения соли из имидазола уже достаточно любой соли, которая при ролизе будет создавать щелочную среду (рН > 9), например, тетраборат натрия Na₂B₄O_7, кото­рый даёт рН ~ 9, 22 (при 25^оС).

Пурин даёт комплексное соединение с бромом, устойчив к действию таких окис­лителей, как горячая азотная кислота. При алкилировании даёт 9-алкилпроизводные:

При ацилировании галогенангидридами или ангидридами кислот также получа­ются 7 и 9-ацилпроизводные:

Прохлорировать можно только алкилированный в положение 9 пурин. Хлор идёт только в положение 8:

Накопление электронодонорных заместителей в пиримидиновом фрагменте пу­рина приводит к возможной электрофильной атаке в положение 8 солями диазония при низкой температуре:

Известно несколько синтезов пурина. Самый простой из ныне существующих был предложен в 1962 году. Он заключается в нагревании формамида с сульфатом аминоацетонитрила при 205°С. Сразу, правда с выходом всего 35%, получается пурин.

Первый синтез пурина из мочевой кислоты осуществил Эмиль Фишер в 1898 го­ду. Однако вообще синтезы пурина имеют лишь исторический и теоретический интерес, так как: во-первых, сам пурин не имеет практического значения, во-вторых, нужный для исследований, легко получается путём гидролиза небулирина - 9-N-D-рибозида пурина.

Производные пурина, в отличие от него самого, очень широко распространены в природе и играют очень важную роль во многих биологических процессах. Ядро пурина входит в состав нуклеотидов (чаще всего в виде фрагментов гуанина и аденина), являю­щихся в свою очередь структурной единицей РНК и ДНК. Кроме того производные пури­на входят в состав алкалоидов, например: кофеина, теобромина, теофиллина:

Алкалоид кофеин содержится во многих растениях. До 5% его может быть в ли­стьях
чая, до 2% в семенах кофе.

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) относится к группе психомоторных стимуляторов: усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, приводит к повышению умственной и физической работоспособности. Наблюдается слабое мочегонное действие. Кофеин по­нижает агрегацию тромбоцитов.

Теобромин (3,7-диметилксантин) - алкалоид, добываемый из шелухи семян какао. Также стимулирует сердечную деятельность, но слабее кофеина. Вызывает более сильный диуретический эффект.

Теофиллин (1,3-диметилксантин) - алкалоид, содержащийся, как и кофеин в чай­ных листьях и зернах какао. По фармакологическому действию близок к теобромину, но ещё более выражены мочегонные свойства. Один из самых сильных ингибиторов фер­мента фосфодиэстеразы. Результатом является его способность снимать спазмы бронхов. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Кофеин, теобромин, теофиллин получаются синтетически, как и другие лекарст­венные препараты, содержащие пуриновое ядро: нигексин, темесал, дипрофиллин, ксантиола никотинат, пентоксифиллин и широко применяются в медицинской практике.

Кроме того, ядро пурина входит в молекулы коферментов, например, флавината (ФАД), Р- (рибофлавил-5') -Р- (аденозил-5') дифосфата динатриевой соли,

а также кофермента А:

и коферменты НАД и НАДФ, входящие в состав дегидрогеназ - ферментов, способст­вующих переносу атомов водорода от одного субстрата к другому.

Следует отметить, что заряженный положительно никотинамидный фрагмент от­рывает гидридоподвижный атом водорода, а фрагмент пирофосфорной кислоты протон. Н⁺ и Н^- вместе равняются двум атомам водорода 2Н. Фрагмент никотинамида превраща­ется во фрагмент 1,4-дигидропиридина:

а НАД⁺ - в НАД-Н₂. Особое место среди производных пурина занимают вещества, яв­ляющиеся противоопухолевыми препаратами, такие как 6-меркаптопурин:

и фопурин (6-диэтиленимидофосфамидо-2-диэтиламино-7-метилпурин), который широко применяется онкологами:

Известны и другие противоопухолевые препараты на основе пурина: 6-хлор-9-
метилпурин, 2-амино-6-меркаптопурин, 2-амино-6-меркапто-9- н -пропилпурин,

9-(2-тетрагидрофурфурил)-6-меркаптопурин.

Некоторые производные пурина обладают хорошо выраженным противовирус­ным действием. Так, например, 2,6-диаминопурин препятствует размножению вирусов оспы и полиомиэлита. 2,6,8-трихлорпурин и 2,б-дихлор-7-метилпурин только оспы. 2-аминопурин и 8-азапурин обладают сильным мутагенным действием и применяются в научных исследованиях.

Имеются ещё три соединения - производные пурина, о которых нельзя не упомя­нуть,
так как два из них (ксантин и гипоксантин) входят в состав некоторых ДНК и РНК, а мочевую кислоту по нескольким причинам. Во-первых, мочевая кислота была первым соединени­ем пуринового ряда, которое знаменитый шведский химик Карл Вильгельм Шееле от­крыл ещё в 1776 году, во-вторых, она является одним из конечных продуктов азотистого обмена в организме человека, а особенно птиц и пресмыкающихся, в-третьих, повышение количества мочевой кислоты в моче человека наблюдается при подагре. Соли мочевой кислоты - ураты, вместе с самой мочевой кислотой составляют основу камней мочевого пузыря и почек. И, наконец, в-четвёртых, мочевая кислота является исходным сырьём для промышленного синтеза кофеина, теобромина и теофилина, а также может быть исполь­зована для синтеза аденина и гуанина. Мочевая кислота-2,6,8-триоксипурин – твёрдое вещество, разлагающееся до температуры плавления, плохо растворимое в спирте, эфире и воде. Растворима в глицерине и горячей серной кислоте. Существует в нескольких таутомерных формах:

В твёрдом состоянии, равновесие сильно смещено в сторону кетон-иминной формы (II). Она является двухосновной кислотой - даёт два ряда солей. Соли, в которых один атом водорода заменён на литий, растворимы, а на натрий или калий нерастворимы в воде. Соли, в которых замещены два атома водорода на щелочные металлы, хорошо растворимы в воде. Вопрос о том, какой атом водорода замещён в солях неправомерен, так как в анионе соли возможна таутомерия, как и в исходной кислоте.

Мочевая кислота алкилируется по атомам азота, под действием РОСl₃ даёт 2,6,8-трихлорпурин. Ксантин (2,6-диоксипурин) и гипоксантин (6-оксипурин) являются предшественниками в синтезе гуанина и аденина, где мы их и рассмотрим.