Молекулярно-генетические механизмы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессив­ному типу

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессив­ному типу. Его распространённость составляет при­мерно 1:30 000, а частота носительства дефектного гена — 1:90 [34]. Ген болезни Вильсона располо­жен на длинном плече хромосомы 13, он клониро­ван и изучен [6, 26, 62]. Ген кодирует переносящую медь АТФазу [6, 48], с которой связывается 6 ато­мов меди (рис. 22-2). Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Воз­можно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее

Рис. 22-1. Показатели уровня меди у 17 больных, у которых болезнь Вильсона началась с симптомов хронического ге­патита. Горизонтальными линиями по­казаны средние значения. Тёмные учас­тки показывают нормальные диапазоны уровней церулоплазмина и меди в сыво­ротке, а также содержание меди в моче (более 100 мкг/сут) и в ткани печени (бо­лее 50 мкг на 1 г сухой массы) при бо­лезни Вильсона [37].

Рис. 22-2. Схематическое изображение белка, кодируемого геном болезни Вильсона (переносящей медь АТФазы Р-типа). 1—6 — связывающие медь последовательности; участки, показанные пунктиром, — трансмембранные спи­ральные фрагменты. Показаны также консервативные уча­стки АТФазы Р-типа: а — переноса энергии; б — инвари­антный цитоплазматический участок; в — цитоплазмати­ческий АТФ-связывающий домен.

время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена [49]. Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФазы (см. рис. 22-2), чем в участках, свя­зывающих медь. У многих больных мутацию иден­тифицировать не удаётся. Существует предположе­ние, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляет­ся в более раннем возрасте [49]. У большинства боль­ных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фено­типом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью ус­тановления диагноза нецелесообразным.

Анализ гаплотипа, представляющий собой ис­следование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хро­мосоме 13, сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего зна­чения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или уста­новления их гомо- или гетерозиготности по де­фектному гену или нормы [15].

Это важно, поскольку у гетерозиготных носите­лей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями [50], что может помочь в выявлении новых мутаций.

Крысы линии LEC (Long-Evans Cinnamon) явля­ются естественной моделью для изучения болезни Вильсона. У них в течение первых нескольких ме­сяцев жизни отмечаются значительное накопление меди в печени, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке и развитие острого, а позднее и хрони­ческого гепатита [23]. Эти изменения можно пре­дотвратить назначением пеницилламина [51]. В ос­нове генетического дефекта у этих инбредных крыс лежит делеция гена переносящей медь АТФазы, который гомологичен гену болезни Вильсона [61].

Снижение экскреции меди с жёлчью при болез­ни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекис­ного окисления липидов происходит повреждение митохондрий [40], которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е [41].

В норме у новорождённых значительно повы­шено содержание меди в печени и снижен уро­вень церулоплазмина в сыворотке. У новорождён­ных морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей [43]. Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изме­нением активности гена болезни Вильсона.