Ожидаемые результаты развиваемых компетенций на занятии

Студент должен знать:

· способы получения, физические и химические свойства антибиотиков, методы их анализа;

· теоретические основы йодометрического метода определения суммы пенициллинов;

· понятия: "сумма пенициллинов", "сопутствующие вещества";

· сущность биологического метода определения антибиотиков;

· выражение активности антибиотиков в ЕД;

· сущность понятия «ингибиторы».

Студент должен уметь:

· определять подлинность и доброкачественность производных пенициллина;

· проводить контрольный опыт при определении пенициллинов йодометрическим методом;

· выполнять пересчёт активности антибиотиков в ЕД от мг/мл.

Студент должен владеть:

• методами дифференциациивеществ, близких по химической структуре и

физико- химическим свойствам;

• навыками йодометрии и алкалиметрии;

• навыками расчета содержания лекарственного вещества с использованием разведения, контрольного опыта, обратного титрования.

Вопросы самоконтроля

1. Антибиотики. История открытия антибиотиков и развитие науки об антибиотиках. Достижения отечественной и зарубежной науки в развитии химии антибиотиков.

2. Способы получения антибиотиков.

3. Охарактеризуйте общую химическую структуру пенициллинов, ее отличие от струтуры цефалоспоринов.

4. Чем обусловлена лабильность пенициллинов? Какие продукты образуются при гидролизе? Виды гидролиза?

5. Требования к качеству и методы анализа пенициллинов; испытания на токсичность, пирогенность, стерильность.

6. Продукты химического превращения как возможные примеси, методы их обнаружения.

7. Особенности количественного определения пенициллинов методами иодометрии и алкалиметрии. Характеристика понятия "сумма пенициллинов".

8. Единица биологической активности антибиотиков.

9. Общая характеристика цефалоспоринов, классификация, получение.

10. Цефалексин, цефалотин, свойства, методы анализа.

11. Сравнительная оценка активности и стабильности препаратов группы пенициллинов и цефалоспоринов.

12. Обоснование условий хранения антибиотиков.

Ситуационные задачи

1. На контрольный опыт при йодометрическом определении бензилпенициллина калиевой соли (М=372,49 г/моль) затрачено 19,9 мл 0,01 моль/л раствора тиосульфата натрия, на основной опыт пошло 14,4 мл того же титранта с К=0,992. Рассчитать содержание бензилпенициллина калиевой соли в исследуемом образце (в %). Масса навески 0,0502 г. Определение проводили по методики, представленной в ФС.

2. Найдено, что в препарате бензилпенициллина калиевая соль сумма пенициллинов соответствует 94,5 %. Рассчитайте, какое количеств 0,01 моль/л раствора йода (разность между контрольным и опытным титрованием) идёт на титрование 0,0660 г препарата. К=1,000, t =20℃., объем мерной колбы 100 мл, объем «пипетки» 5 мл. Дайте обоснование методики. Напишите уравнения реакций.

3. Рассчитайте содержание бензилпенициллина натриевой соли во флаконе в % и ЕД, если навеску препарата массой 0,0612 г поместили в мерную колбу вместимостью 100,0 мл, растворили, довели водой до метки. К аликвоте объёмом 5,0 мл добавили наряду с другими реактивами 20,0 мл 0,01 моль/л (УЧ1/2 йода) раствора йода (К=1,01), на титрование избытка которого пошло 11,6 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02). В контрольном опыте пошло 19,4 мл того же титранта. Масса препарата во флаконе 0,3605 г. Титр по определяемому веществу (при t=21℃) - 0,0004000 г/мл. 1 ЕД соответствует 0,0005988 мг химически чистой натриевой соли бензилпенициллина.

4. Приведите уравнения реакций количественного определения суммы пенициллинов в бензилпенициллина новокаиновой соли и бензилпенициллина калиевой соли методом иодометрии. Рассчитайте коэффициенты для пересчёта величины эквивалента стандартного образца натриевой соли бензилпенициллина (М=356,38 г/моль) на бензилпенициллина калиевую соль (М=372,49 г/моль) и бензилпенициллина новокаиновую соль (М=588,7 г/моль) с точностью до третьей значащей цифры после запятой.

5. Рассчитайте содержание калиевой соли бензилпенициллина во флаконе в % и ЕД (масса препарата во флаконе 0,6021 г), если навеску массой 0,06024 г поместили в мерную колбу вместимостью 100,0 мл, довели водой до метки. К аликвоте объёмом 5,0 мл добавили наряду с другими реактивами 20,0 мл 0,01 моль/л (УЧ 1/2 йода) раствора йода (К=0,98). На титрование избытка указанного титрованного раствора пошло 12,5 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02), на титрование контрольного опыта - 19,2 мл. Величина эквивалента стандартного образца натриевой соли бензилпенициллина при температуре опыта 20℃ равна 0,0004055 г/мл. 1 мг стандартного препарата натриевой соли бензилпенициллина соответствует 1,045 мг суммы пенициллинов в пересчете на бензилпенициллина калиевую соль. 0,0005988 мг химически чистой натриевой соль бензилпенициллина соответствует 1 ЕД.

6. На контрольный опыт при йодометрическом определении бензилпенициллина калиевой соли (М=372,49 г/моль) затрачено 19,9 мл 0,01 моль/л раствора тиосульфата натрия, на основной опыт - 14,4 мл того же титранта с К=0,992 Рассчитать содержание бензилпенициллина калиевой соли в исследуемом образце (в %), масса навески 0,0502. Коэффициент пересчёта 1,045.

7. Приведите уравнения реакций количественного определения феноксиметилпенициллина методом иодометрии. Рассчитайте содержание (%), если навеску массой 0,0636 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 50 мл. К аликвоте объёмом 2,5 мл добавили 20 мл 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора йода (К=0,98), на титрование избытка которого в основном опыте пошло 12,8 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02), в контрольном опыте - 19,6 мл того же титранта. Влажность образца - 1,5%. Титр феноксиметилпенициллина при температуре в условиях опыта 18°С - 0,0004367 г/мл.

8. Приведите уравнения реакций количественного определения цефалексина (М=365,4 г/моль) методом иодометрии, индикатор (название, изменение окраски в точке конца титрования), фактор эквивалентности определяемого вещества. Рассчитайте содержание цефалексина в анализируемом образце в пересчёте на сухое вещество, если навеску массой 0,1032 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл. К аликвоте объёмом 5,0 мл добавили наряду с другими реактивами 25,0 мл 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора йода (К=1,01), на титрование которого в основном опыте пошло 12,5 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02), в контрольном опыте - 23,7 мл того же титранта. Влажность образца - 7,5%. Одновременно по этой же методике провели иодометрическое определение стандартного образца цефалексина, содержащего 99,8% действующего вещества, используя навеску массой 0,0992 г. На основное титрование стандартного образца цефалексина пошло 12,3 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02), на контрольный опыт - 24,5 мл того же титранта.

Содержание цефалексина в испытуемом образце согласно ФС рассчитывают по формуле:

W(%)=

где V₁ - разность в объёмах титрованного раствора натрия тиосульфата в контрольном и основном опытах при титровании испытуемого образца цефалексина, мл; V₂ - разность в объёмах титрованного раствора натрия тиосульфата в контрольном и основном опытах при титровании стандартного образца цефалексина, мл; m, m_ст - соответственно навеска анализируемого и стандартного образцов цефалексина, г; С_ст - содержание цефалексина в стандартном образце, %; В - содержание воды в анализируемом разце цефалексина, %.

9. Приведите уравнения реакции количественного определения бензилпенициллина натриевой соли методом иодометрии. Рассчитайте содержание (%), если навеску массой 0,0612 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл. К аликвоте объёмом 5,0 мл добавили 20 мл 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора йода (К=1,01), на титрование избытка которого в основном опыте пошло 11,6 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02), в контрольном опыте – 19,4 мл того же титранта. Влажность анализируемого образца - 0,5%. Титр бензилпенициллин натриевой соли при температуре в условиях опыта 21 °С - 0,0004000 г/мл.

10. Приведите уравнения реакции количественного определения бензилпенициллина калиевой соли методом иодометрии. Рассчитайте содержание суммы пеницилинов (%), если навеску массой 0,0602 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 м. К аликвоте объёмом 5,0 мл добавили 20 мл 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора йода (К=0,98), на титрование избытка которого в основном опыте пошло 12,5 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,01), в контрольном опыте 19,2 мл того же титранта. Влажность анализируемого образца - 0,8%. Титр бензилпенициллин натриевой соли при температуре в условиях опыта 20℃ - 0,0004055 г/мл (Т В/А). 1 мг натриевой соли бензилпенициллина соответствует 1,045 мг калиевой соли бензилпенициллина.

11. Приведите уравнения реакции количественного определения бензилпенициллина новокаиновой соли методом иодометрии. Рассчитайте содержание суммы пенициллинов (%), если навеску массой 0,0809 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 200 мл. К аликвоте объёмом 10,0 мл добавили 20 мл 0,01 моль/л (УЧ ½ I₂) раствора йода (К=1,00), на титрование избытка которого в основном опыте пошло 14,8 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=0,98), в контрольном опыте - 20,4 мл того же титранта. Влажность анализируемого образца - 4,2%. Титр бензилпенициллин натриевой соли при температуре в условиях опыта 15℃- 0,0004374 г/мл. 1 мг натриевой соли бензилпенициллина соответствует 1,652 мг новокаиновой соли бензилпенициллина.

12. Приведите методику и уравнения реакции количественного определения бензилпенициллина в бензилпенициллин натриевой соли (М=356,38 г/моль) методом гравиметрии согласно методике ФС.

Рассчитайте содержание бензилпенициллина в испытуемом образце, если масса навески бензилпенициллина натриевой соли 0,0673 г, масса гравиметрической формы 0,075 г, гравиметрический фактор - 0,7962. Потеря в массе при высушивании - 0,8%. Соответствует ли содержание бензилпенициллина требованиям ФС (должно быть не менее 90%)?

13. Приведите методику и уравнения реакции количественного определи бензилпенициллина в бензилпенициллин калиевой соли (М=372,49 г/моль методом гравиметрии согласно методике ФС.

Рассчитайте содержание бензилпенициллина в испытуемом образце, если масса навески бензилпенициллина калиевой соли 0,0794 г, масса гравиметрической формы 0,08780 г, гравиметрический фактор - 0,8322.

Потеря в массе при высушивании - 1,0%. Соответствует ли содержание бензилпенициллина требованиям ФС (должно быть не менее 90%)?

14. Приведите методику и уравнения реакции количественного определения бензилпенициллина в бензилпенициллин новокаиновой соли (М=588,70 г/моль) методом гравиметрии согласно методике ФС.

Рассчитайте содержание бензилпенициллина в испытуемом образце, если масса навески бензилпенициллина новокаиновой соли 0,1202 г, масса гравиметрической формы 0,0813 г, гравиметрический фактор - 1,315. Потеря в массе при высушивании - 3,5%. Соответствует ли содержание бензилпенициллина требованиям ФС (должно быть не менее 90%)?

Литература основная:

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие.– М.:МЕДпресс-информ, 2007. – С. 588-604.

2. Фармацевтическая химия: Учебное пособие/под редакцией А.П.Арзамасцева.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- С. 152-180.

3. ГФ РФ XII издания, часть 1. – М.:НЦЭСМП, 2007. – С. 17, 118.

4. ГФ СССР XI издания, выпуск 1. – М.: Медицина, 1987. - С. 12, 165.

5. Лекционный материал.

Литература дополнительная:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учебник для ВУЗов.- Пятигорск, 2003.- 720 с.

2. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учебное пособие/под редакцией А.П. Арзамасцева. – М.:Медицина, 2004. – 384 с.

3. Саушкина А.С. Сборник задач по фармацевтической химии/под редакцией Беликова В.Г. – Пятигорск.: издательство ПятГФА, 2003. – 274 с.

Занятие № 5

ТЕМА: Коллоквиум. Лекарственные препараты алициклической структуры.

Цель занятия: систематизировать и углубить знания по исследованию качества лекарственных веществ и препаратов, производных терпенов, статинов, циклопентанпергидрофенантрена (гормоны, карденолиды, витамины группы Д), беталактамидов, антибиотиков – аминогликозидов, макролидов, азалидов.

Развиваемые компетенции:

- способность и готовность к обеспечению деятельности по охране труда и технике безопасности (ПК-21);

- способность и готовность интерпретировать и оценивать результаты анализа лекарственных средств (ПК-36).

Порядок проведения коллоквиума

Коллоквиум проводится в виде собеседования студента с преподавателем. Студенту предлагается 10 немых карточек лекарственных веществ, которые он должен узнать по химической структуре, дать им латинское название, МНН, указать, к какой труппе лекарственных веществ они относятся, назвать основные структуры углеродного скелета, характеристические группы, возможность использования химической структуры для установления подлинности и количественного определения. После этого студент получает 2 вопроса из предлагаемого перечня и готовится 20-25 минут. При подготовке необходимо записать латинское название лекарственных веществ, химическую структуру, сущность химических реакций идентификации, количественного определения, дать обоснование условиям хранения.

Затем студент проходит собеседование с преподавателем по вопросам. По итогам собеседования студенту выставляется соответствующий балл, оценка.

Вопросы к коллоквиуму

1. Терпеноиды как лекарственные средства. Их классификация.

2. Источники получения моно- и бициклических терпенов. Значение работ отечественных учёных по изучению терпеноидов.

3. Способы получения ментола из природного сырья.

4. Моноциклические терпены: ментол, валидол, терпингидрат.

5. Бициклические терпены: камфора, бромкамфора, сульфокамфорная кислота, сульфокамфокаин.

6. Связь стабильности лекарственных веществ с химической структурой.

7. Тетратерпены (витамины группы А) как лекарственные средства. Источники получения. Структура природных провитаминов.

8. Методы анализа ретинолов. Определение ретинола ацетата и пальмитата в лекарственных формах.

9. Химическое обоснование путей стабилизации ретинола и его производных в лекарственных формах. Условия хранения с учётом химической структуры и свойств.

10. Статины как лекарственные вещества: ловастатин(мевакор), симвастатин(зокор). Свойства, методы анализа, применение.

11. Классификация биологически активных производных циклопентанпергидрофенантрена(стеринов). Биологическая роль стероидных соединений в организме, как предпосылка для получения лекарственных веществ.

12. Источники получения, особенности строения, стереохимия стероидных соединений и биологическая активность.

13. Андрогенные гормоны как лекарственные средства: тестостерона пропионат, метилтестостерон. Связь между строением и действием. Требования к качеству, методы анализа.

14. Предпосылки получения полусинтетических лекарственных веществ с анаболическим действием: метандиенон(метандростенолон), метандриол(метиландростендиол).

15. Анаболические препараты: нандролона деканоат(ретаболил), ципротерона ацетат(андрокур), нондралона фенилпропионат(феноболин). Требования к качеству. Методы анализа.

16. Эстрон и эстрадиол как лекарственные вещества. Зависимость между строением и биологическим действием.

17. Предпосылки для получения производных эстрадиола: этинилэстрадиол, эфиры эстрадиола. Требования к качеству, методы анализа.

18. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры: гексэстрол(синестрол), диэтилстильбэстрол.

19. Гестагены и их синтетические аналоги. Прогестерон. Предпосылки для синтеза прогестерона. Зависимость между строением и биологическим действием. Получение производных прогестерона.

20. Норэтистерон(норколут), медроксипрогестерона ацетат(депо-провера). Требования к качеству, методы анализа.

21. Дезоксикортона ацетат(дезоксикортикостерона ацетат), кортизона ацетат и его аналоги: преднизолон, гидрокортизон.

22. Зависимость между строением и биологической активностью: минералокортикоиды, глюкокортикоиды.

23. Фторзамещенные вещества: дексаметазон, флюоциналона ацетонид(синалар). Свойства, методы анализа.

24. Карденолиды (гликозиды сердечного действия). Химическая структура, классификация. Роль ВИЛР, ВНИИТЛС и других институтов в поиске источников получения производных карденолидов.

25. Связь между строением и биологическим действием, кислотный и ферментативный гидролиз природных гликозидов.

26. Стандартизация гликозидов. Требования к качеству. Биологические и физико-химические методы количественной оценки активности гликозидов. Факторы, влияющие на стабильность.

27. Вещества ряда дигитоксигенина(дигитоксин, ацетилдигитоксин, дигоксин). Свойства и методы анализа препаратов.

28. Характеристика гликозидов ряда строфантидина. Коргликон, как препарат гликозидов ландыша. Его стандартизация.

29. Витамины группы Д (циклогексанолэтиленгидринденовые соединения, кальциферолы) как продукты превращения стеринов. Механизм образования эргокальциферола(витамин Д₂), холекальциферола(витамин Д₃).

30. Препараты витамина Д₂, методы анализа витаминов группы Д. Требования к качеству, характеристика стабильности. Особенности хранения с учётом возможных химических превращений.

31. Характеристика химической структуры беталактамидов. Связь между строением и биологическим действием. Обоснование условий хранения и совместимости с другими лекарственными веществами.

32. Бензилпенициллин, его натриевая(калиевая) соль, новокаиновая соль, бензатин-бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин. Получение, свойства. Методы анализа.

33. Полусинтетические пенициллины: оксациллина натриевая соль, ампициллин,

амоксициллин, карбенициллина динатриевая соль, свойства. Методы анализа.

34. Химическая структура цефалоспоринов, её отличие от пенициллинов. Цефалексин, цефалотин натрия. Общие физико-химические свойства, требования к качеству, методы анализа.

35. Ингибиторы беталактамаз: сульбактам-натрий, кислота клавулановая.

36. Характеристика препаратов аминогликозидов. Амикацин, его химические свойства, методы анализа. Реакция подлинности на 6-амино-6-дезокси-Д-глюкозу с орцином.

37. Канамицины, их химическая структура. Канамицина моносульфат, свойства, методы анализа, спектр действия.

38. Характеристика химической структуры гентамицинов. Гентамицина сульфат, свойства, методы анализа, применение.

49. Антибиотики макролиды и азалиды: эритромицин, азитромицин(сумамед). Получение, свойства, стандартизация.

Литература основная:

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие.– М.:МЕДпресс-информ, 2007. – С. 326-373, 588-604.

2. Фармацевтическая химия: Учебное пособие/под редакцией А.П.Арзамасцева.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- С. 151-248.

3. ГФ РФ XII издания, часть 1. – М.:НЦЭСМП, 2007. – С.17, 29, 54, 118.

4. ГФ СССР XI издания, выпуск 1. – М.: Медицина, 1987. - С. 12, 16, 30, 165.

5. Лекционный материал.

Литература дополнительная:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учебник для ВУЗов.- Пятигорск, 2003.- 720 с.

2. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учебное пособие/под редакцией А.П. Арзамасцева. – М.:Медицина, 2004. – 384 с.

3. Саушкина А.С. Сборник задач по фармацевтической химии/под редакцией Беликова В.Г. – Пятигорск.: издательство ПятГФА, 2003. – 274 с.

Занятие № 6

ТЕМА: Фармакопейное исследование кислородсодержащих гетероциклических лекарственных веществ, производных фурана: амиодарон, гризеофульвин; 5-нитрофурана: нитрофурал (фурацилин), фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фурагин; производных хромана: токоферола ацетат (вит. Е); фенилхромана (витамины гр. РР): рутозид (рутин), кверцетин дигидрокверцетин; производных бензо-гамма-пирона (кумарина): этилбискумацетат (неодикумарин), фепромарон, аценокумарол (синкумар). Производное индана: фениндион (фенилин).

Цель занятия: научиться проводить фармакопейный анализ лекарственных

веществ, производных 5-нитрофурана и кумарина.

Целевые задачи:

• научиться проводить качественные реакции, позволяющие идентифицировать и

дифференцировать объекты исследования;

• освоить методики определения допустимых и недопустимых, а также специфических примесей в анализируемых лекарствах;

• освоить методы количественного определения лекарственных веществ

титриметрическими и физико-химическими методами.

Продолжительность занятия - 4 часа

Методологические аспекты темы:

· диалектическая связь структуры молекул с фармакологическим действием;

· закономерности в специфике исследования производных фурана и кумарина.

Развиваемые компетенции:

- способность и готовность к обеспечению деятельности по охране труда и технике безопасности (ПК-21);

- способность и готовность проводить анализ лекарственных средств с помощью химических и физико-химических методов в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи РФ (ПК-35);

- способность и готовность интерпретировать и оценивать результаты анализа лекарственных средств (ПК-36).

Вопросы для самоподготовки

1. Классификация гетероциклов и гетероциклических конденсированных систем.

2. Работы советских ученых и перспективы развития лекарственных средств

гетероциклической структуры.

3. Химическая структура, рациональное и латинское название лекарственных веществ, производных фурана и пирана.

4. Общие и частные реакции, подтверждающие подлинность препаратов.

5. Требования ГФ и ФС к определению чистоты лекарственных веществ нитрофуранового ряда. Сущность и методика обнаружения специфической примеси (семикарбазида) в нитрофурале(фурацилине).

6. Методы количественного определения нитрофурала(фурацилина), фуразолидона, фурагина, фурантоина(фурадонина).

7. Строение лекарственных веществ, производных бензо-альфа-пирона(кумарина) и бензо-гамма-пирона.

8. Связь между строением и фармакологическим действием в ряду кумарина.

9. Общие реакции и реакции дифференциации этилбискумацетата (неодикумарина), фепромарона и аценокумарола (синкумара).

10. Определение специфических примесей, влияющих на доброкачественность этилбискумацетата(неодикумарина).

11. Количественное определение производных кумарина. Методы официнальные и возможные по химической структуре.

12. Свойства, методы анализа, применение фениндиона(фенилина).

13. Обосновать условия хранения изучаемых лекарственных веществ.

Практическая часть занятия - направленная на развитие компетенции (ориентировочная основа действий)

1. Руководствуясь указаниями частных ФС, ГФ XII, исследовать необходимые характеристики (цвет, запах, растворимость) для предварительного определения подлинности анализируемых лекарственных веществ.

2. Провести общие реакции, подтверждающие принадлежность объекта исследования к группе производных фурана или кумарина.

3. В соответствии с указаниями в частной статье провести реакции подлинности лекарственного вещества.

4. Установить доброкачественность, определив наличие допустимых и недопустимых примесей, в том числе специфических.

5. Выполнить количественный анализ по методикам, описанным в ФС.

6. Представить результаты исследования по каждому пункту преподавателю.

7. Оформить протокол в соответствии с принятой схемой.