Пептиды

Лекция № 3. ПЕПТИДЫ И БЕЛКИ

Регуляторные пептиды — высокомолекулярные соединения, представляющие собой цепочку аминокислотных остатков, соединенных пептидной связью. Р. п., насчитывающие не более 20 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, от 20 до 100 — полипептидами, свыше 100 — белками. Большинство Р. п. относится в полипептидам. Общее число Р. п., открытых к началу 1991 г., составляет свыше 300.

Классификация Р. п. учитывает химическую структуру, физиологические функции и происхождение Р. п. Одно из основных затруднений при классификации полипептидов состоит в их полифункциональности, вследствие чего невозможно выделить одну или даже несколько главных функций у каждого субстрата. Известны также значительные различия в физиологической активности Р. п., близких по химической структуре, и, наоборот, существуют близкие по функциям Р. п., различающиеся по своей химической структуре. Поскольку Р. п. содержатся и образуются практически во всех тканях и органах, то при классификации Р. п. учитывают и место преимущественного образования пептида.

На основе приведенных выше критериев выделено более 20 семейств Р. п. Из них наиболее изучены следующие: гипоталамические либерины и статины — тиролиберин (ТРГ), кортиколиберин (КРГ), лютропин (ЛГ), люлиберин, соматолиберин, соматостатин (ССТ), меланостатин (МИФ); опиоидные пептиды, к которым относятся как производные проопиомеланокортина — бета-эндорфин (b-энд), гамма-эндорфин (g-энд), альфа-эндорфин (a-энд), мет-энкефалин (мет-энк), так и производные продинорфина — динорфины (дин), лей-энкефалин (лей-энк), а также производные проэнкефалина А — адренорфин, лей-энк, мет-энк, казоморфины, дерморфины, подгруппы FMRFa и YGGFMRFa; меланотропины — адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его фрагменты, a-, b-, g-меланотропины (a-МСГ, b-МСГ, g-МСГ); вазопрессины и окситоцины; так называемые панкреатические пептиды — нейропептид У, пептид УУ, пептид РР; глюкагон-секретины — вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), пептид гистидин-изолейцин, секретин; холецистокинины, гастрины; тахикинины — вещество П. вещество К, нейромедин К, кассинин; нейротензины — нейротензин, нейромедин Н, ксенопсин; бомбезины — бомбезин, нейромедины В и С; кинины — брадикинины, каллидин; ангиотензины I, II и III; атриопептиды; кальцитонины — кальцитонин, кальцитонин-ген-родственный пептид.

Регуляторные пептиды воздействуют практически на все физиологические функции организма. Монофункциональные Р. п. не известны. Отдельные функции регулируются несколькими Р. п. одновременно, однако, как правило, имеет место качественное своеобразие действия каждого из пептидов. Ряд Р. п. тесно связан с механизмами обучения и памяти. Это прежде всего фрагменты АКТГ (АКТГ_4—7 АКТГ_4—10) и вазопрессин, которые ускоряют обучение и являются стимуляторами внимания и процесса консолидации памяти (перехода кратковременной памяти в долговременную). Холецистокинин-8 оказался мощным средством подавления стремления к пище у голодных животных. Подавляют пищевое поведение также ТРГ, ССТ, КРГ, бомбезин, нейротензин и некоторые другие, а нейропептид У значительно усиливает проявление этой функции. На пищедобывательное поведение стимулирующее действие оказывают и некоторые опиоиды. К эндогенным ингибиторам восприятия боли (эндогенным опиатам) относятся опиоидные пептиды (b-энд, дин, лей-энк, дерморфин и др.), а также нейротензин, симатостатин, холецистокинин-8 и некоторые другие неопиоидные пептиды. Доказано участие ряда пептидов в механизмах стресса и шока (b-энд, пролактин, гормон роста и др.). Регуляторные пептиды участвуют в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Установлена роль ангиотензина II и вазопрессина в возникновении артериальной гипертензии. Мощными сосудорасширяющими, гипотензивными и диуретическими (в т.ч. натрий-уретическими) свойствами обладают некоторые атриопептиды, АКТГ и др. Выявлено, что Р. п.регулируют системы специфического и неспецифического иммунитета (тафцин, иммунопоэтины, тимозины, кортиколиберин, вещество П, нейротензин и др.). Предполагают участие ряда пептидов в развитии опухолей.

Помимо прямого действия на различные функции организма Р. п. оказывают разнообразные и сложные влияния на выход тех или иных Р. п. и других биорегуляторов, на некоторые метаболические процессы и т.д. Все это послужило основой для появления гипотезы о существовании функциональной непрерывности (континуума) системы биорегуляторов. Такая система обеспечивает, по-видимому, образование сложных регуляторных цепей и каскадов.

Все большее внимание исследователей привлекает скорость реакции организма на введение Р. п. Широкое применение получили те пептиды, которые известны как гормоны — АКТГ, инсулин, соматотропный гормон, вазопрессин, окситоцин. Вместе с тем использование пептидов в клинической практике затруднено прежде всего из-за полифункциональности Р. п. и их быстрого расщепления протеазами желудочно-кишечного тракта, крови, цереброспинальной жидкости и других биологических сред, а также вследствие проявления длительных вторичных эффектов и отсутствия строгой зависимости эффекта от дозы.

Значительные успехи достигнуты при использовании вазопрессина и окситоцина. В частности, вазопрессин используют как стимулятор запоминания и преодоления некоторых амнезий, он также снижает эмоциональное напряжение, улучшает самочувствие. Особенно благоприятные результаты достигнуты при применении дезглицинамидного аналога вазопрессина и дезамино-Д-аргининвазопрессина, у которых в значительно меньшей степени, чем у самого вазопрессина, выражены гормональные эффекты. Несмотря на значительное структурное сходство молекул вазопрессина и окситоцина, последний оказывает противоположное действие на память: он вызывает эффекты амнезии, положительно воздействует при лечении депрессивных, истерических и психопатоподобных реакций с вегетативно-сосудистыми нарушениями.

В качестве противопаркинсонического и антидепрессивного средства в клинических условиях применяют тиролиберин. Одноразовое внутривенное его введение улучшает настроение, уменьшает чувство страха, ослабляет симптоматикуманиакального состояния. Проводится изучение действия тиролиберина на сон, при алкоголизме и т.д. Применение тиролиберина ограничивается проявлением его эндокринных эффектов: высвобождением ряда гормонов — тиротропина, пролактина и др.

Значительный интерес представляют материалы клинических испытаний по изучению антипсихотического, гипотензивного, противоязвенного и противоболевого действия эндорфинов и аналогов энкефалинов. Так, при лечении некоторых форм шизофрении перспективен дез-тирозил-гамма-эндорфин, а при язвенной болезни и гипертонии — некоторые аналоги энкефалинов.

Большое внимание уделяется изучению иммуностимуляторов — тафцина и его фрагментов, а также ряда пептидов шишковидного тела: тимопоэтинов, тимозинов и др. Если тафцин и его аналоги рассматриваются как стимуляторы преимущественно неспецифического иммунитета, то вторая группа этих Р. п. вызывает стимуляцию специфического иммунитета. Значительный интерес представляют материалы о противострессорной активности тафцина, пептида дельта сна и вещества П.

Изучено диуретическое и натрийуретическое действие атриопептила 1—28. При его введении диурез и натрийурез усиливаются в десятки раз и может быть сравним с эффектом фурасемида — диуретика непептидной природы. Однако действие последнего достигается при введении доз в сотни раз больших, чем при введении пептида, и сопровождается усилением калийуреза в отличие от преимущественного натрийуреза, вызываемого атриопептидом.

Некоторые пептиды обладают высокой биологической активностью.

Кроме пептидов, образующихся в результате частичного гидролиза молекул белка, существует много пептидов, встречающихся в живых организмах как сво­бодные соединения, не связанные со структурой белков. Особенно интересен тот факт, что многие свободные пептиды обладают высокой биологической актив­ностью. Например, к пептидам или поли­пептидам относится ряд гормонов. Гор­моны служат химическими медиаторами, вырабатываемыми специализированны­ми секреторными клетками эндокринных желез поджелудочной железы, гипофиза и надпочечников; с током крови гормоны переносятся в другие ткани или органы и регулируют их специфические функции. Гормон инсулин, вырабатываемый β-клетками поджелудочной железы, посту­пает с кровью в другие органы, особенно в печень и мышцы, где связывается с на­ходящимися на поверхности клеток ре­цепторами и стимулирует способность этих клеток использовать глюкозу в ка­честве метаболического топлива. Инсу­лин состоит из двух полипептидных це­пей, одна из которых содержит 30 аминокислотных остатков, а другая-21. К полипептидным гормонам относится также другой гормон поджелудочной же­лезы, глюкагон, действующий как антаго­нист инсулина, и кортикотропин, выра­батываемый передней долей гипофиза и стимулирующий функционирование надпочечников. Кортикотропин состоит из 39 аминокислотных остатков.

Молекулы некоторых гормонов представляют собой гораздо более короткие пептидные цепи. В число таких гормонов входят окситоцин (девять аминокис­лотных остатков) - гормон, синтези­руемый в задней доле гипофиза и стиму­лирующий сокращение матки; брадикинин (девять остатков)-гормон, по­давляющий воспалительные процессы в тканях, и тиреолиберин (три остатка), синтезируемый в гипоталамусе и стиму­лирующий синтез другого гормона, тиреотропина (тиреотропного гормона), вырабатываемого передней долей гипофиза. Особого упоминания заслуживают энкефалины-короткие пептиды, синтезируемые в центральной нервной системе. Связывание энкефалинов со специфическими рецепторами не­которых клеток мозга приводит к аналгезии, т. е. ослаблению болевых ощущений. Энкефалины (что значит «находящиеся в голове») представляют собой наркоти­ки (опиаты), вырабатываемые самим организмом; они связываются с теми же участками мозга, что и морфин, героин и другие наркотические вещества. К пептидам относятся и некоторые очень токсичные ядовитые вещества, содержащие­ся в грибах, в частности аманитин, а также многие антибиотики (пенициллин, грамицидин), которые можно рассматривать как своего рода «химическое оружие», производимое одними микроорганизмами и «убивающее» другие микроорганизмы. Особенно примечательно, что все эти пептиды, оказывающие столь сильное биологическое воздействие, состоят из аминокислот, которые сами по себе являются совершенно безвредными нетоксичными соединениями. Отсюда ясно, что биологическая активность и специфичность действия пептидов и полипептидов полностью определяются последовательностью составляющих их аминокислотных остатков.

Пептидная связь образуется при реакции аминогруппы одной аминокислоты и карбоксильной группы другой с выделением молекулы воды:

СН₃-СН(NH₂)-COOH + CH₃- СН(NH₂)-COOH → СН₃-СН(NH₂)-CO-NH-(CH₃) СН-COOH + H₂O аланил-аланин

Связанные пептидной связью аминокислоты образуют полипептидную цепь.
Характерной особенностью пептидной связи является то, что 4 атома пептидной связи (СО=NH) и 2 присоединенных α-С-атома НАХОДЯТСЯ В ОДНОЙ ПЛОСКОСТИ. Это связано с тем, что связь С=О не является ПОЛНОСТЬЮ кратной, а связь С- N не является полностью простой. В реальности наличествует некая, близкая к полуторной, связь, чем и объясняется планарное расположение 6 атомов:

Вызвано это различной электроотрицательностью атомов С, N и O.

Подобное строение пептидной связи накладывает отпечаток на формирование вторичной и третичной структуры белка.

Различают:

а) ОЛИГОПЕПТИДЫ (или просто ПЕПТИДЫ)- до 20 АК-остатков,

Например:

H₂N- ФЕН - АЛА - АСП - ГЛУ - ГИС -СООН

ФЕНИЛАЛАН ИЛ -АЛАН ИЛ - АСПАРАГИН ИЛ -ГЛУТАМИН ИЛ -ГИСТИДИН

б) ПОЛИПЕПТИДЫ - от 20 до примерно 50 АК-остатков,

в) БЕЛКИ - более 50 АК-остатков. Самым простым белком является инсулин, состоящий из ДВУХ полипептидных нитей, соединенных дисульфидными мостиками, и состоящий из 51 аминокислотного остатка. Несмотря на то, что инсулин состоит из двух полипептидных цепей (21 и 30 остатков), его считают простым белком, поскольку он образуется в результате протеолиза предшественника инсулина- более сложного полипептида ПРОИНСУЛИНА.