Глава 10. Основные анаболические процессы

Глюконеогенез

Главным быстро мобилизуемым источником энергии в клетках является глюкоза, запасы которой находятся в виде крахмала и гликогена. В крови человека поддерживается постоянная концентрация глюкозы (около 5 ммоль/л), но небольшие отклонения от этого нормального уровня возможны при интенсивной работе или после еды. Глюкоза поступает в клетки из-за градиента концентраций через интегрированный в мембрану транспортный белок. Уровень глюкозы в крови поддерживается с помощью гормона поджелудочной железы инсулина и ряда других гормонов.

Инсулин имеет пептидную природу, он состоит из 51 аминокислоты, но секреторные клетки (островки Лангерганса) производят проинсулин, который у разных животных содержит от 78 до 86 аминокислотных составляющих в виде одной цепочки с тремя дисульфидными связями. Активация с образованием самого инсулина происходит путем гидролитического расщепления молекулы проинсулина с элиминированием из нее центрального участка (С‑цепь) с сохранением дисульфидных связей в образовавшемся активном двухцепочечном полипептиде (А- и В‑цепи). Инсулин не проходит через клеточную мембрану, но он связывается с белком-переносчиком глюкозы и ускоряет ее диффузию в клетку. При избытке глюкозы она превращается в гликоген, а при интенсивном расходовании глюкозы она образуется из гликогена. При недостатке инсулина или при нарушении механизма поступления глюкозы в клетки организм повышает ее концентрацию в крови для того, чтобы увеличить движущую силу диффузии за счет градиента концентраций. Однако это приводит и к интенсивному выделению глюкозы почками (сахарный диабет). Испытывающие дефицит по глюкозе клетки начинают синтезировать ее из аминокислот сократительных белков, подключая к этому окислительные превращения жирных кислот. В результате этого мышечные ткани диабетиков атрофируются, и разрастается жировая ткань.

Для клеток нервной системы, почек, семенников, тканей эмбриона глюкоза является единственным поставщиком энергии. Важно, что для транспорта глюкозы в нейроны инсулин не нужен, и мозг диабетиков, как и мозг здоровых людей, расходует около 120 г глюкозы в сутки.

Роль глюкозы в метаболизме очевидна, но возможности депонирования ее в виде гликогена ограничены: в организме взрослого человека содержится всего лишь несколько сот граммов этого полисахарида. Поступление глюкозы с пищей (в основном в виде крахмала) не всегда соответствует действительным потребностям и поэтому организм животных в значительной мере зависит от образования глюкозы из поступающих с пищей веществ. У теплокровных избыток пищевых веществ закладывается в жировую ткань, а при недостатке глюкозы в пище на ее биосинтез расходуются белки, поскольку образующийся из жирных кислот ацетил-СоА не может превращаться в глюкозу. Ключевое вещество цикла Кребса – оксалоацетат – также не может быть получен из ацетил-СоА, поэтому правило диетологии гласит: жиры «сгорают в пламени» углеводов.

Напомним три основных положения, относящиеся к течению метаболических процессов:

1. Катаболические и анаболические пути превращения одного и того же вещества различны. Это означает, что есть по крайней мере одна стадия, по которой они не совпадают.

2. Катаболический и анаболический пути превращения одного и того же вещества контролируется различными регуляторными ферментами, но регуляция биосинтеза и биодеградации одного и того же вещества взаимосвязаны.

3. Анаболические процессы расходуют АТФ, поставляемый катаболическими процессами. Поскольку эффективность прямых и обратных превращений всегда менее 100%, на анаболический обратный путь расходуется большее количество АТФ, чем поставляемое прямым катаболическим. Это обеспечивает необратимость метаболических превращений.

При изучении процесса гликолиза было установлено, что конечный продукт анаэробного превращения глюкозы – молочная кислота – может снова превращаться в глюкозу.

В процессе гликолитического превращения глюкозы образованию молочной кислоты предшествует катализируемое пируваткиназой образование пирувата из фосфоенолпирувата с генерированием АТФ (АТР):

Эта реакция необратима по термодинамическим показателям, поскольку прямая реакция сопровождается выделением энергии (около 7,5 ккал/моль). Поэтому для глюконеогенеза образование фосфоенолпирувата из пирувата включает обходной путь. Сначала пируват переносится в матрикс митохондрий и карбоксилируется биотинзависимым ферментом с образованием оксалоацетата. Для его переноса в цитозоль, где идет биосинтез глюкозы, оксалоацетат восстанавливается в малат (анион яблочной кислоты), для которого существует специальная транспортная система, и уже в цитозоле малат дегидрируется с образованием оксалоацетата. Щавелевоуксусная кислота в енольной форме фосфорилируется действием ГТФ в присутствии фосфоенолпируваткарбоксикиназы с одновременным декарбоксилированием:

Хотя изменение стандартной свободной энергии при этом составляет +0,2 ккал/моль, в реальных условиях клетки этот процесс сопровождается выделением энергии (–6 ккал/моль), что делает его необратимым.

В обращение процессов гликолиза фосфоенолпируват гидратируется, образовавшаяся 2-фосфоглицериновая кислота изомеризуется с переносом фосфатного остатка на концквую гидроксильную группу и восстанавливается до 3‑фосфоглицеринового альдегида, половина которого изомеризуется в фосфат диоксиацетона, после чего под действием альдолазы из фосфоглицеринового альдегида и фосфата диоксиацетона образуется 1,6‑дифосфат фруктозы. При катаболическом гликолизе идет фосфорилирование глюкозы и фосфофруктозы аденозинтрифосфатом, но обратный процесс образования АТФ из дифосфата фруктозы или фосфоглюкозы и АДФ невозможен по термодинамическим причинам, поэтому при глюконеогенезе фосфатные группы отщепляются гидролитически.

Если суммарный процесс гликолиза представляется схемой:

то на обратный процесс затрачивается уже втрое больше АТФ, чем образуется в прямом процессе (поэтому около 15% образовавшейся в результате гликолиза молочной кислоты идет на энергетическое обеспечение ее превращения в глюкозу):

Процесс глюконеогенеза начинается с превращения пирувата в оскалоацетат, катализируемого пируваткарбоксилазой – аллостерическим ферментом, активируемым ацетилкоферментом А. Это означает, что при накоплении в клетке неиспользуемого ацетилкофермента А процесс биосинтеза глюкозы из пирувата интенсифицируется.

В глюкозу и далее в гликоген могут превращаться все промежуточные продукты цикла Кребса. Исходными соединениями для образования глюкозы могут быть и многие аминокислоты. К глюкогенным аминокислотам относятся аланин, глютаминовая, аспарагиновая кислота и их амиды, превращающиеся (амиды после гидролиза) трансаминазами в пировиноградную, кетоглутаровую и щавелевоуксусную кислоты. Кроме того, эти кетокислоты образуются и из других аминокислот. Особенно интенсивно идет превращение аминокислот в глюкозу при недостатке инсулина.