Хелатотерапия

В организме непрерывно происходит образование и разрушение биокомплексов из катионов металлов и биолигандов (порфинов, аминокислот, белков, полинуклеотидов), в состав которых входят донорные атомы кислорода, азота, серы. Обмен с окружающей средой поддерживает концентрации этих веществ на постоянном уровне, обеспечивая металло-лигандный гомеостаз. Нарушение сложившегося равновесия ведет к ряду патологических явлений – металлоизбыточным и металлодефицитным состояниям. В качестве примера можно привести неполный перечень заболеваний, связанных с изменением металло-лигандного баланса только для одного иона – катиона меди. Дефицит этого элемента в организме вызывает синдром Менкеса, синдром Морфана, болезнь Вильсона-Коновалова, цирроз печени, эмфизему лёгких, аорто- и артериопатии, анемии. Избыточное поступление катиона может вести к серии заболеваний самых разных органов: ревматизму, бронхиальной астме, воспалению почек и печени, инфаркту миокарда и т.д., называемых гиперкупремиями. Известен и профессиональный гиперкупреоз – медная лихорадка.

Негативные воздействия чаще всего свойственны катионам d-металлов, что связано с устойчивостью образуемых ими биокомплексов. Если константа нестойкости комплексного соединения с таким переходным металлом ниже, чем константа нестойкости комплекса с каким-либо биокатионом организма, при его поступлении идёт вытеснение последнего. Это видно из схемы:

, где

M₁L – биокомплекс;

M₂ – ион поступающего d-металла.

В результате возможно накопление чуждого организму комплекса M₂L, обладающего токсичным действием. К примеру, из данных таблицы 1.2 следует, что катионы ртути прочнее связываются цианид ионами, чем катионы меди, вытесняя их, а также катионы марганца, железа и др. из относительно нестабильных биокомплексов, что будет вести к токсикозному состоянию.

Опасность представляет отравление человека именно теми металлами, которых он в нормальных условиях не содержит или содержит в незначительных количествах, поэтому поступление даже небольших их доз приводит к заметному изменению концентрации таких компонентов. Природа снабдила человеческий организм некоторыми средствами защиты от токсикозов. Во-первых, ионы металлов, за исключением натрия, калия и кальция, лишь с трудом попадают в организм через пищеварительный тракт и их поступление с пищей не обязательно оканчивается отравлениями. Во-вторых, почки освобождают кровь от металлов, не являющихся необходимыми для жизнедеятельности. Однако в ряде случаев, в условиях возрастающей антропогенной активности человека, возникает необходимость в фармакотерапии.

Выведение ионов тяжелых металлов из организма под действием хелатирующих лигандов называется хелатотерапией. Чтобы выполнить функцию детоксикантов, вводимые комплексоны-лиганды должны отвечать ряду требований:

- быть нетоксичными;

- не подвергаться разложению или какому-либо изменению в биологической среде;

- эффективно связывать ионы-токсиканты, причем вновь образующиеся соединения должны быть более прочными, чем те, которые существовали в организме;

- не разрушать жизненно необходимые комплексы: гемоглобин, витамин В₁₂, цитохромы и др.

Одним из первых лекарственных комплексонов, используемых в таких целях, был 2,3-димеркаптопропанол (британский антилюизит; табл. 1.3). Близок ему по структуре применяемый в России унитиол. Унитиол эффективно выводит из организма мышьяк, ртуть, хром, висмут; препарат менее перспективен при отравлениях свинцом.

С учётом приведенных требований наибольшее распространение среди комплексонов получили различные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), из которых самой доступной является динатриевая соль, известная как трилон Б. Применение трилона Б показано, к примеру, при отравлениях соединениями кальция – СаО (негашеная известь), Са(ОН)₂ (гашеная известь), СаС₂ (карбид кальция). При этом, связывая ионы металла, он превращается в тетацин:

O = C – ONa NaO – C = O O = C – ONa NaO – C = O

| | | |

CH₂ CH₂ CH₂ CH₂

\ / Ca²⁺ \ /

N – CH₂ – CH₂ – N N – CH₂ – CH₂ – N

/ \ -2H⁺ / \

CH₂ CH₂ CH₂ CH₂

| | | Ca |

O = C – OH HO – C = O O = C – O O – C = O

трилон Б тетацин

По возрастающей степени устойчивости образующихся с ЭДТА комплексов металлы располагаются в следующем порядке: Sr, Mg, Ca, Fe²⁺, Mn, Co, Zn, Cd, Pb, Cu, Hg, Ni. Это значит, что включая в себя жизненно важные ионы кальция и не выводя их из организма, тетацин является эффективным детоксикантом при отравлениях ионами, расположенными правее кальция, так как катионы этих металлов, замещая центральный ион в комплексе, подвергаются более прочному хелатированию. Получающийся в реакции тетацина с катионом свинца комплекс Na₂Pb-ЭДТА хорошо растворим в воде и легко удаляется из организма через почки. Таким образом, тетацин оказался достаточно универсальным реагентом.

В последнее время разработаны перспективные хелатообразующие средства, позволяющие избирательно выводить из организма те или иные ионы. Для удаления ионов железа используют, например, дефероксамин, для удаления меди – при острых отравлениях и гепатоцеребральной дистрофии – пеницилламин (табл. 1.3). Последний менее специфичен как лиганд: помимо ионов меди, он связывает также ионы ртути, свинца, что усиливает его достоинства, но также железа и кальция, что может вести к нежелательным последствиям из-за снижения концентрации этих металлов.

Высокой степенью комплексообразования отличается фитин – сложный органический препарат. Его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, токсицированных смертельными дозами свинца. При этом, в отличие от солей ЭДТА, фитин выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки, снижая нагрузку на этот жизненно важный орган.

Важную группу лекарственных препаратов составляют комплексы, в которых ионы-комплексообразователи выполняют роль не токсикантов, а лекарственных средств. К 2500 году до н.э. восходит история применения в медицине золота, которое использовали в Китае для лечения проказы. В настоящее время соединения этого металла употребляют в основном при лечении ревматоидного артрита, когда наиболее активные в физиологическом отношении атомы золота, в степени окисления +1, стабилизируются серосодержащими лигандами гидролитических ферментов, что блокирует разрушающее действие их на суставы.

Инертные, устойчивые хелаты золота обладают значительной антивирусной активностью. При этом они эффективны даже по отношению к тем из микроорганизмов, которые нечувствительны к влиянию антибиотиков. Существенно, что требующиеся для этого концентрации хелатов в большинстве случаев практически нетоксичны. Поэтому хелаты золота, а также цинка всё чаще используют для борьбы с вирусными инфекциями кожи и ран.

Токсический эффект некоторых комплексов реализуется при создании противораковых препаратов. Для разрушения раковых клеток особенно удачным оказалось применение соединений элементов восьмой группы: никеля, палладия и платины. Анионные комплексы платины (IV) оказывают бактерицидное действие (например, гексахлороплатинаты (IV)); нейтральные способны приостанавливать деление, но не рост клеток (например, цис -тетрахлородиамминплатина (IV)); цис -комплексы платины (II) обладают противоопухолевыми и лизогенными свойствами (например, цис -дихлородиамминплатина (II)). Использование некоторых из этих комплексов в качестве противораковых препаратов приводило к снижению смертности, повышению числа случаев полного излечения и давало иммунитет к опухолям, вызываемых канцерогенами и вирусами. При совместном использовании таких комплексов с другими лекарственными препаратами наблюдался синергический эффект, а вред, наносимый клеткам нормальных тканей, оказался возместимым. Положительное действие комплексных соединений в лечении раковых заболеваний, как правило, вызвано блокированием ими участков ДНК, принимающих участие в передаче генетической информации.