Ситуационная задача №. На анализ поступило лекарственное вещество со следующей структурой

На анализ поступило лекарственное вещество со следующей структурой:

При оценке качества препарата показатели «Растворимость», «Про­зрачность и цветность», «Содержание свободной щелочи» не отвечали требованиям НД. Раствор препарата опалесцировал сразу и количествен­ное содержание примеси «Свободной щелочи» было значительно выше указанной в НД. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии с условиями хранения и свойствами. Приведите другие испытания, характеризующие его качество.

• Приведите русское, латинское и рациональное название препара­та. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные характеристики) и их использова­ние для оценки качества.

• В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напиши­те уравнения реакций.

1.

Barbitalum natrium

Барбитал натрия

Medinalum

Мединал

5,5-диэтилбарбитурат натрия

Препарат относится к лекарственным средствам, действующим на центральную нервную систему – снотворные средства. Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в начале XX века Э. Фишером и Ф. Мерингом.

Физиологическая активность барбитуратов тесно связана с химическим строением. Для барбитала натрия характерно то, что это солевая форма, легко растворим в воде и действие наступает быстрее и может применяться не только в порошках и таблетках, но и в виде растворов, растворов для инъекций.

Барбитал натрия относится к производным барбитуровой кислоты или к группе циклических уреидов и представляет собой продукт взаимодействия мочевины и производных малоновой кислоты. Так как в результате конденсации мочевины и малоновой кислоты образуется циклическая система с 2 атомами азота (в положении 1 и 3), то из можно рассматривать как производные пиримидина.

Барбитураты способны проявлять лактим-лактальную таутомерию, и барбитал-натрия представляет собой натриевую соль лактимной формы барбитуратов.

Барбитал-натрий представляет собой солевую форму, поэтому легко растворим в воде, мало – в спирте, водные растворы имеют щелочную среду по фенолфталеину (соль сильного основания и слабой кислоты).

Химические реакции обусловлены образованием комплексных соединений с солями тяжёлых металлов. Эти реакции лежат в основе определения подлинности:

общая реакция подлинности:

препарат растворяют в спирте, прибавляют 2 к.р. хлорид кальция, 2 к.р. р-р нитрата кобальта и 2 к.р. NaOH. Появляется сине-фиолетовое окрашивание (CaCl₂ переводит в енольную форму) предварительно + HCl и осадок извлекают эфиром.

Отличительная реакция с раствором CuSO₄ в присутствии раствора K₂CO₃ и KHCO₃. Появляется синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета.

1) Т.к. это солевая форма, то при прибавлении HCl выпадает в осадок кислотная форма. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия Cl^– и сушат при 100-150°С до постоянного веса, а затем определяют температуру плавления (189-192°C)/

2) При взаимодействии с ионами серебра образуются двузамещённые соли серебра (в присутствии Na₂CO₃)

3) При сплавлении с едкими щелочами препарат разрушается и выделяется аммиак:

При подкислении HCl выделяется CO₂ и запах жирной кислоты.

4) Т.к. препарат представляет соль натрия, то ион натрия обнаруживается по пламени (жёлтый цвет – отличительная реакция солевой формы).

Метод количественного определения кислотных форм – метод алкалиметрии в неводных растворителях (ДМФА). Титруют 0,1 М NaOH в смеси метанола и бензола. Индикатор – тимоловый синий. Диметилформамид усиливает кислотные свойства, присоединяет протон.

При последующем титровании NaOH выделяется диметилформамид, вода и Na⁺, который с анионом барбитурата образует натриевую соль:

При определении солевых форм барбитуратов, имеющих в водных растворах щелочную реакцию (рН 9-11), используется метод ацидиметрии (титрант – 0,1 н р-р HCl, индикатор – метиловый оранжевый).

NaOH + HCl → NaCl + H₂O.

Для количественного определения барбитуратов используют спектрофотометрическое титрование в области 239-240 нм. Растворителем служит боратный буферный раствор.

Параллельно проводят контрольный опыт, чтобы учесть возможную примесь свободной щёлочи. Поэтому при окончательном расчёте из полученного значения содержания барбитал-натрия (%) вычитают % содержания свободной щёлочи, умноженный на коэффициент 5,15.

Свободную щёлочь в солевых формах определяют путём титрования спиртового раствора барбитурата раствором HCl (0,05 М) в присутствии индикатора тимолового синего (оттитровывается только свободная щёлочь), которого в препарате должно быть не более 0,25%. Полученное значение учитывают при количественном определении.