Патофизиология ХПН

Основным механизмом в прогрессировании ХПН является уменьшение количества функционирующих нефронов под действием повреждающих факторов (иммунные комплексы, токсины, бактерии, протеинурия, высокое фильтрационное давление, гиперлипидемия, гиперпаратиреоз, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение нагрузки пищевым белком и фосфором, гипертония и др.) и замещение их соединительной тканью, а как следствие снижение скорости клубочковой фильтрации. Первоначально поражается лишь один специфический сегмент нефрона (каналец, клубочек), кровеносные сосуды или интерстиций. В последующем в патологический процесс вовлекаются любые части нефрона и интерстиций, начинает страдать функция нефрона. Нормальная архитектоника почки утрачивается, ткань замещается коллагеном, происходит уменьшение размеров (сморщивание) почки. Эта последовательность развития событий при ХПН известна как гипотеза интактного нефрона. Интактные нефроны поддерживают нормальный гомеостаз до тех пор, пока остается некоторое количество функционирующих нефронов (около 10-30% по разным источникам). Затем наступает уремия, которая в течение нескольких недель или месяцев может привести к летальному исходу, если не проводить диализ.

Оставшиеся интактные нефроны вынуждены работать с повышенной нагрузкой, компенсируя тем самым до определенного времени развитие признаков ХПН. На начальном этапе происходит гемодинамическая адаптация действующих нефронов с их гиперперфузией за счет ангиотензин II-зависимого нарушения ауторегуляции почечного гломерулярного кровотока: усиление тонуса эфферентной артериолы и вазодилатация афферентной артериолы клубочка. В свою очередь, повышенная нагрузка на здоровые нефроны приводит к гипертрофии и повреждению (гибели) и склерозированию нефронов (фокальный гломерулосклероз), а следовательно, и к усугублению признаков ХПН. Такая последовательность событий получила название гипотезы гиперфильтрации. Эта гипотеза объясняет причину прогрессирования почечной недостаточности даже после устранения этиологических факторов.

Гибель или значительное нарушение функции части нефронов ведет к становлению компенсаторных механизмов с целью поддержания экскреторной функции почек - повышению системного АД и еще большей дилатации афферентных артериол интактных нефронов. Таким образом, с течением времени гиперфильтрация приводит к структурным изменениям здоровых нефронов и дальнейшему усугублению ХПН – адаптивный ответ становится дезадаптивным, развивается «порочный круг».

Гипертонию, как один из механизмов повреждения почек и развития нефропатии с исходом в почечную недостаточность нужно рассматривать через призму сердечно-сосудистого и почечного континуума. Понятие «континуум» в последние годы прочно укрепилось в научно-медицинском лексиконе. Континуум - непрерывная цепь развития заболевания от факторов риска до гибели пациента (от англ. continuous - непрерывный, постоянный). В 1991 году Dzau V. и Braunwald Е. была предложена единая теория сердечно-сосудистого континуума, позднее быласформулирована и представлена концепция почечного, или ренального, континуума в рамках сердечно – сосудистых заболеваний (изменения, происходящие в почках, в виде непрерывной цепи от факторов риска (АГ, СД и др.) до развития терминальной ХПН и гибели больного).

До сих пор можно спорить по поводу того, что первично: поражение почек или развитие артериальной гипертонии. Почки могут иметь первичное значение в развитии АГ, и в тоже время они основной орган – мишень при артериальной гипертензии.

Общепризнанно, АГ ускоряет прогрессирование нефропатии и ХПН. По данным многих исследований, существует тесная связь между уровнем АД и темпами падения СКФ.

Одним из наиболее ранних проявлений гипертонического поражения почек являются функциональные нарушения почечной гемодинамики с развитием клубочковой гиперперфузии и клубочковой гипертензии. Внутриклубочковое давление определяется двумя основными факторами – уровнем системного АД и соотношением между тонусом афферентной и эфферентной артериол. В норме при повышении системного АД происходит сужение афферентной и расширение эфферентной артериолы, что препятствует передаче повышенного АД на клубочковые капилляры. Таким образом, развитие гиперперфузии и клубочковой гипертензии возможно при хроническом повышении системного АД и (или) нарушении ауторегуляции тонуса клубочковых артериол.

Длительное существование гиперперфузии и клубочковой гипертензии способствует развитию структурных изменений, которые затрагивают почечные клубочки (капилляры, базальную мембрану, мезангий), а также почечные сосуды. Наиболее выраженные структурные изменения возникают в афферентной артериоле, максимально подверженной воздействию повышенного АД. Нефроангиосклероз приводит к уменьшению клубочкового кровотока и ишемии, а также к гибели части клубочков. При критическом уменьшении количества функционирующих клубочков развиваются адаптивные изменения в оставшихся нефронах с дилатацией афферентной артериолы, направленные на поддержание экскреторной функции почек. Однако со временем этот адаптивный механизм становится фактором прогрессии нефропатии. Передача повышенного АД на интактные клубочки, развитие клубочковой гиперперфузии и гипертензии приводят к структурным изменениям, дальнейшему снижению почечной функции с развитием терминальной ХПН и гибелью больного.

С точки зрения клинико-лабораторных маркеров нефропатии почечный континуум у больных АГ может быть представлен следующим образом. На первом доклиническом этапе выявляется микроальбуминурия или протеинурия, на втором– признаки начальной почечной недостаточности в виде увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови (>1,5 мг/дл у мужчин и >1,4 мг/дл у женщин) или снижения скорости клубочковой фильтрации (<60-70 мл/мин.), и на последнем этапе почечного континуума развивается терминальная ХПН с необходимостью поведения ЗПТ.

В патогенезе гипертонического поражения почек и прогрессировании ХПН при артериальной гипертензии можно выделить два принципиальных механизма : клубочковая ишемия, а также клубочковая гиперфильтрация и гипертензия, что доказано патоморфологическими исследованиями (в гипертонической почке обнаруживают нефроны как с явлениями ишемии, так и с признаками гиперперфузии).

Первый механизм («традиционный»), впервые предложенный Volhard и Fahr, заключается в развитии структурных изменений почечных сосудов (склероз) с сужением их просвета и появлением клубочковой ишемии. В результате этого происходит уменьшение СКФ и прогрессирование ХПН. Второй механизм связывает развитие гломерулосклероза с повышением внутриклубочкового давления (гипертензией), гиперперфузией и гиперфильтрацией.

Существенные изменения претерпевают почечные сосуды (включают «ишемический» механизм развития нефросклероза), и реакция мезангиальных клеток на гемодинамические нарушения (под влиянием механической нагрузки в них увеличивается синтез коллагена типов I и IV, фибронектина и ламинина, что способствует увеличению образования межклеточного матрикса и прогрессированию гломерулосклероза).

Среди основных факторов, участвующих в развитии и прогрессировании поражений почек, а, следовательно, и в развитии ХПН помимо гемодинамических огромное значение в настоящее время придается гуморальным (негемодинамическим) факторам – РААС и САС.

Активация РААС реализует следующие гемодинамические и негемодинамические эффекты:

· повышение системного АД посредством мощной вазоконстрикции;

· развитие клубочковой гипертензии в результате констрикции эфферентной артериолы;

· нарушение проницаемости стенки клубочковых капилляров, контракция мезангиальных клеток, ведущая к уменьшению площади фильтрационной поверхности;

· активация факторов роста и высвобождение цитокинов;

· инфильтрация интерстиция иммуно – компетентными клетками;

· усиление перекисного окисления липидов.

Увеличение активностиСАС в прогрессировании нефропатии полностью не установлено, однако предполагается, что на ранних этапах гиперактивность САС вызывает развитие клубочковой гипертензии, тогда как на поздних стадиях, напротив, уменьшает СКФ и эффективный почечный плазмоток. В любом случае на фоне увеличенной симпатической активности происходит:

· нарушение почечной гемодинамики посредством α₁-обусловленной вазоконстрикции;

· увеличение высвобождения ренина из юкстагломерулярных клеток;

· усиление реабсорбции натрия;

· стимуляция образования ангиотензина II.

Важную роль в развитии гемодинамических внутрипочечных нарушений играют вазоактивные эндотелиальные факторы, точнее, дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами. Подавление синтеза N0 приводит к развитию клубочковой гипертензии, протеинурии и гломерулосклероза.

Еще одним негемодинамическим фактором прогрессирования нефропатии является протеинурия сама по себе. Предполагается, что белок стимулирует инфильтрацию интерстиция моноцитами и Т-лимфоцитами, в результате чего развивается интерстициальный фиброз. Помимо этого, прохождение протеинов через базальную мембрану приводит к ее дальнейшему повреждению. Протеинурия является самым сильным предиктором прогрессирования диабетической и недиабетической нефропатии и развития терминальной ХПН. У пациентов с исходной протеинурией <1,9 г/сут темпы снижения СКФ не превысили 5% в год. У больных с уровнем протеинурии >3,9 г/сут отмечено снижение СКФ более чем на 10 мл/мин./1,73 м² с риском развития ХПН >30% за 3 года. Кроме того, протеинурия является маркером повышенного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Даже субклиническая экскреция альбумина (микроальбуминурия) взаимосвязана с прогрессированием нефропатии любой этиологии. Присутствие микроальбуминурии коррелирует с наличием гиперфильтрации и гиперперфузии, она расценивается как маркер функциональных нарушений почечной гемодинамики и ранних структурных изменений, а так же как предиктор развития ХПН.

Нарушения обмена липидов (гипер- и дислипидемия) также способствуют развитию поражения почек. Липопротеиды низкой плотности захваченные мезангиальными клетками, стимулируют их пролиферацию и выработку хемотаксических факторов. Окисление макрофагами и мезангиальными клетками ЛПНП приводят к образованию тучных клеток, которые высвобождают цитокины, факторы роста и другие вещества, способствующие повреждению мезангия.

Результаты достаточно большого числа исследований позволяют предполагать участие генетических факторов в развитии и прогрессировании поражения почек. Было показано, что увеличение клубочковой фильтрации, микроальбуминурия и повышенное почечное сопротивление выявляется у здоровых лиц, еще не страдающих АГ, но родители которых страдают АГ, что можно объяснить врожденной гиперчувствительностью эфферентной клубочковой артериолы к ангиотензину II и другим прессорным воздействиям, которая подтверждена при изучении I/D полиморфизма гена АПФ. Более быстрое развитие гипертонической и диабетической нефропатии характерно для больных с генотипом DD. Кроме всего прочего, возможно врожденное уменьшение количества нефронов, дефекты мембраны почечных канальцев и гетерогенность популяции нефронов.