Сосудистая система играет существенную роль в процессах гемостаза благодаря своей анатомической структуре, характеристикам тока крови внутри сосуда и веществам, вырабатываемым сосудистой стенкой,
В течение нескольких секунд после повреждения сосудистой стенки происходит рефлекторное сокращение поврежденного и соседних кровеносных сосудов, свободные края сосуда вокруг повреждения выворачиваются внутрь кровеносного русла. Таким образом, кровоток в области повреждения частично перекрывается.
Тромбоциты, циркулирующие в кровотоке, распознают дефект эндотелия посредством специфических рецепторов. Прилипание тромбоцитов также усиливается за счет электростатического взаимодействия между тромбоцитами и поврежденным эндотелием.
1.4. какие СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК ИГРАЮ РОЛЬ В ПРОЦЕССАХ ГЕМОСТАЗА?
Эндотелиальные клетки имеют как прокоагулянтные, так и антикоагулянтные свойства.
Антикоагулянтными свойствами являются:
• систез простациклинов (ингибиторов адгезии и аггрегации тромбоцитов)
|
|
• расщепление аденозин-нуклеотидов (ингибирование аггрегации тромбоцитов)
• синтез тромбомодулина (связывание тромбина и следом за этим активация протеина С)
• синтез тканевого активатора плазминогена t-PA.
К прокоагулянтным свойствам относятся:
• синтез фактора фон Виллебранда vWF (усиление адгезии тромбоцитов)
• синтез тканевого фактора (активация коагуляции крови)
• синтез ингибитора активатора плазминогена РА1-1 (ингибирование фибринолиза).
Субьэндотелиальные слои, находящиеся непосредственно под эндотелием, содержат коллагеновые волокна, которые играют дополнительную прокоагулянтную роль.
• Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени, тканевой фактор содержится в клеточных мембранах
• Для тканевого фактора и ионов кальция не используется римская нумерация при определении названия, а также, в настоящее время, их не относят к плазменным факторам свертывания (тканевой фактор или тканевой тромбопластин - это тканевой компонент вне сосудистой системы, ионы кальция не являются белком)
• Фактор VI в настоящее вреся в классификации не употребляется (не выявлен).
• Прекаллекреин (РК) и HMWK являются дополнительными факторами, не связанными в настоящее время с номерами римской номенклатуры.
• Активированные факторы обозначаются дополнительной буквой "а" за римским номером.
1.8. какие факторы относятся к "ФАЗЕ КОНТАКТНОЙ АКТИВАЦИИ"?
Факторы XII, XI, Прекаллекреин и HMWK описаны как контактные факторы, т.к. они связываются с поврежденной поверхностью, т.е. волокнами фибриногена и фосфолипидами тромбоцитов (см. Внутренний путь активации). Контактные факторы, по-видимому, играют вторичную роль в процессах коагуляции, но существенную роль — при активации фибринолиза.
|
|
1.5. какой ВКЛАД В ГЕМОСТАЗ ВНОСИТ СИСТЕМА КОАГУЛЯЦИИ?
Система коагуляции состоит из тромбоцитов и плазменных факторов свертывания. Ее основная функция заключается в "запечатывании" дефекта сосуда первичной тромбоцитарной пробкой, усилении этой пробки волокнами фибрина и, наконец, ретракции сгустка. Ингибиторы связывают излишние активированные факторы свертывания и, таким образом, предотвращают неконтролируемое внутрисосудистое свертывание.
После повреждения стенки кровеносного сосуда, кровотечение первоначально останавливается за счет образования первичного тромба (тромбоцитарной пробки) в течение нескольких минут после повреждения. Тромбоцитарная пробка представляет собой необратимый агрегат тромбоцитов, подвергшихся глубоким морфологическим и функциональным изменениям.
Окончательный тромб формируется через 10-20 минут за счет образования вторичного, или фибринового сгустка. В результате этого первичная тромбоцитарная пробка усиливается за счет сети фибриновых нитей, и содержит также эритроциты, лейкоциты и другие компоненты крови. Контрактильные белки тромбоцитов взаимодействуют с волокнами фибриновой сети и стабилизируют первоначально гелеобразный фибриновый сгусток, заставляя сблизиться края раны сосуда.
1.6. каковы СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ?
Травма сосудистой стенки приводит к двум формально различным типам реакции тромбоцитов:
• морфологической - структурным изменениям, ведущим к образованию первичного тромба
• биохимической - синтез и высвобождение специфических веществ. Обе эти реакции переплетаются между собой или зависят друг от друга.
После повреждения стенки сосуда (разрушение эндотелиальных клеток и обнажение субъэндотелиальных тканей) тромбоциты прилипают к коллагеновым волокнам субъэндотелия (равнозначно прилипанию к чужеродной поверхности). Данная адгезия происходит за счет присутствия на эндотелиальных клетках, тромбоцитах и субъэндотелии фактора фон Виллебранда. Адгезия тромбоцита ведет одновременно к увеличению его диаметра и распласты-ванию тромбоцита по поверхности повреждения, и, таким образом, лучше закрывает поврежденную поверхность. Аггрегация тромбоцитов (слипание тромбоцитов между собой), необходимая для образования тромбоцитарной пробки, является обратимой до тех пор, пока клеточная мембрана тромбоцита остается интактной. Высвобождение (АДФ, р-тромбоглобулин) или синтез (тромбоксан А2) веществ-проагрегантов (агонистов тромбоцитов) ведет к необратимой аггрегации тромбоцитов.
Образование медиаторов, вызывающих вазоконстрикцию, (например се-ротонина) обеспечивает связь между активностью трбмбоцита и сосудистой системы в процессах гемостаза.
Фосфолипиды тромбоцитов (также известные под названием тромбоци-тарного фактора 3 -PF3, тромбоцитарного тромбопластина), содержащиеся в клеточной мембране, играют критическую связующую роль между тромбоцитами и плазменными факторами свертывания. Эти фосфолипиды активируют ферменты и кофакторы каскада коагуляции (см. Внутренний путь активации). Контрактильные белки тромбоцитов ведут к ретрации фибринового сгустка. Таким образом, функция тромбоцитов в процессах гемостаза может быть суммирована следующим образом:
· Адгезия, распределение по поврежденной поверхности, обратимая аггрегация
· Необратимая аггрегация
· Высвобождение биологически активных веществ (тромбоцитарная оекреция).
Высвобождаемые вещества влияют на:
|
|
· кровеносные сосуды - серотонин, адреналин, норадреналин
· на аггрегацию - АДФ, р-тромбоглобулин
· на процессы свертывания: PF-3, PF4 (антигепарин), синтезируемые и адсорбируемые белки плазмы (включая факторы свертывания, фактор Вимебранда, активатор ингибитора плазминогена).
· Синтез простагландинов (тромбоксан А2)
· Ретракция фибринового сгустка.
1.7. ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ПЛАЗМЕННЫМИ ФАКТОРАМИ СВЕРТЫВАНИЯ?
Плазменными факторами свертывания являются белки, циркулирующие в плазме крови внутри сосуда. Из-за большого количества различных названий факторов свертывания, общепринятой является система их римской нумерации.
Номер | Общепринятое название |
Фибриноген | |
Протромбин | |
(III) | Тканевой фактор/Тканевой тромбопластин |
(IV) | Ионы кальция |
V | Проакселерин |
(VI) | Не определен |
VII | проконвертин |
VIII | Антигемофилический |
глобулин/Антигемофилический фактор А | |
IX | Плазменный компонент |
тромбопластина /Антигемофилический фактор В | |
X | Фактор Стюарта |
XI | Фактор Розенталя |
XII | Фактор Хагемана |
XIII | Фибринстабилизирующий фактор |
- | Прекаллекреин / Фактор Флетчера (РК) |
- | Высокомолекуляный кининоген |
(HMWK) /Фактор Фитцжеральда |
1.9. какие ВИТАМИНЫ ИГРАЮТ ВАЖНУЮ РОЛЬ В ПРОЦЕССАХ КОАГУЛЯЦИИ И ЧТО ТАКОЕ PIVKA ПРОТЕИНЫ?
Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени. Для полного биосинтеза факторов II, VII, IX, X, а также протеинов-ингибиторов свертывания С и S необходим витамин К. При биосинтезе этих шести белков присутствие витамина К необходимо для карбоксилирования от 9 до 12 остатков глутаминовой кислоты полипептидной цепи, и, в конечном итоге, для образования g-карбоксиглутаминовых остатков. Дополнительные карбоксильные группы позволяют данным белкам при наличии ионов кальция взаимодействовать с отрицательно заряженными фосфолипидами и, таким образом, делают данные белки функционально полностью активными. Продуктами витамин-К зависимого карбоксилирования являются проэнзимы, которые позже активируются в процессе свертывания за счет отщепления пептидных групп, и превращаются в активные факторы свертывания, обозначаемые дополнительной буквой "а".
|
|
РИСУНОК
Белки, обнаруживаемые в плазме в отсутствие витамина К известны под названием PIVKA-протеинов {Protein Induced by Vitamin К Absence). Известно, что их появление вызвано дефицитом витамина К. Наиболее корректное название для названия PIVKA-протеинов - акарбокси-белки.
1.10. ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ КОМПЛЕКС фактор VIII/ фактор виллебранда?
В отличие от других факторов свертывания, циркулирующих в плазме крови в свободном^ состоянии, в плазме VIII фактор всегда связан с фактором Вимебранда в комплекс: VIII фактор / фактор Виллебранда. Фактор Виллеб-ранда, содержащийся в эндотелии, субъэндотелии и тромбоцитах, представляет собой сложный мультимерный белок, который после секреции в кровь играет роль переносчика для VIII фактора. Связывание VIII фактора с фактором Вимебранда стабилизирует его и предотвращает его быстрый протеолиз.
Два различных компонента комплекса фактор VIII/ фактор Вимебранда выполняют различные функции в системе коагуляции.
Фактор VIII, связываясь с активированным IX фактором (IX.), фосфолипидами и ионами кальция, формирует сложный комплекс (IXa- VIII.-PhL-Ca"), который ускоряет энзиматическую активацию Х-фактора.
Фактор Виллебранда играет ключевую роль в адгезии и аггрегации тромбоцитов. Он опосредует связь между тромбоцитами и субъэндотелием и, в то же самое время, транспортирует фактор VIII к месту повреждения.
1.11. каковы ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ ГЕМОСТАЗА?
Существуют две основные теории гемостаза:
• Классическая теория свертывания, Morawitz, 1904
• Теория водопада или каскадная теория, Macfarlane 1964, Davie и Ratnoff, 1964.
Теории гемостаза пытаются объяснить процессы, протекающие, начиная от повреждения стенки сосуда и заканчивая образованием фибриново-го сгустка.
По классической теории Моравитца процессы тромбообразования можно разделить на 3 фазы:
1. Первичная реакция (предварительная фаза)
2. Образование тромбина
3. Образование фибрина.
• Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени, тканевой фактор содержится в клеточных мембранах
• Для тканевого фактора и ионов кальция не используется римская нумерация при определении названия, а также, в настоящее время, их не относят к плазменным факторам свертывания (тканевой фактор или тканевой тромбопластин - это тканевой компонент вне сосудистой системы, ионы кальция не являются белком)
• Фактор VI в настоящее вреся в классификации не употребляется (не выявлен)
• Прекаллекреин (РК) и HMWK являются дополнительными факторами, не связанными в настоящее время с номерами римской номенклатуры.
• Активированные факторы обозначаются дополнительной буквой "а" за римским номером.
1.8. какие факторы относятся к "ФАЗЕ КОНТАКТНОЙ АКТИВАЦИИ"?
Факторы XII, XI, Прекаллекреин и HMWK описаны как контактные факторы, т.к. они связываются с поврежденной поверхностью, т.е. волокнами фибриногена и фосфолипидами тромбоцитов (см. Внутренний путь активации).
Контактные факторы, по-видимому, играют вторичную роль в процессах коагуляции, но существенную роль — при активации фибринолиза.
1.12. ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ "КЛАССИЧЕСКАЯ" ТЕОРИЯ
СВЕРТЫВАНИЯ?
Классическая теория свертывания оперирует четырехфакторной моделью Моравитца.
Моравитц предложил следующую теоретическую модель свертывания, основываясь на 4 факторах, известных к 1904 году.
Процессы свертывания инициируются повреждением тканей или клеток крови, ведущим к высвобождению тромбопластина. Этот фактор, совместно с ионами кальция, превращает неактивный протромбин, циркулирующий в крови, в активный фермент тромбин. Появление тромбина ведет к образованию нерастворимого фибринового сгустка из растворимого фибриногена, циркулирующего в крови.
РИСУНОК
Данная теория оставалась основной в течение нескольких десятилетий. В принципе, он? до сих пор верна и определяет основную схему процессов свертывания. Но в связи с открытием новых факторов свертывания, классическая теория только частично описывала процессы свертывания, в настоящее время она заменена на каскадную теорию.
1.13. ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ КАСКАДНАЯ ТЕОРИЯ?
Теория основывается на следующих постулатах:
• Все факторы свертывания присутствуют в плазме в неактивной форме
• Процессы свертывания запускаются двумя различными механизмами (внутренний и внешний пути активации)
• Активированные факторы имеют энзиматическую активность и сами являются активаторами для других факторов в определенной последовательности реакций (водопад или каскад).
Данные постулаты в настоящее время представляются правильными и подтверждены большим количеством экспериментальных доказательств. Основное различие каскадной теории и теории Моравитца лежит в объяснении первой фазы. По Моравитцу, активация происходит только за счет тромбопластина, высвобождаемого из поврежденных клеток. В каскадной теории это заменен э на развитый коагуляционный каскад, j
Хотя в настоящее время уже ясны основные фундаментальные принципы последовательной активации, существует много деталей, которые выяснены не полностью или для которых существует различное толкование. Это включает в себя структурные вопросы, механизмы положительных и отрицательных обратных связей, взаимосвязь между различными фазами, значение некоторых этапов и т.д.
1.14. ЧТО ТАКОЕ ВНЕШНИЙ И ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ АКТИВАЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ?
После повреждения сосуда процесс коагуляции может быть запущен двумя различными механизмами, называемыми внешним и внутренним путем активации свертывания.
Внутренний путь активации подразумевает, что процессы свертывания после повреждения сосуда активируются, когда компоненты, присутствующие внутри сосуда, (тромбоциты, XII фактор) входят в контакт с чужеродной поверхностью, т.е. веществами, с которыми в нормальном состоянии контакта не происходит, например с коллагеновыми волокнами.
Внешний механизм активации свертывания значит, что процессы свертывания после повреждения стенки сосуда активируются веществами, которые в норме находятся вне сосудистого русла и высвобождаются при повреждении клеток эндотелия (тромбокиназы).
In vivo процессы свертывания обычно инициируются посредством обоих механизмов, т.к. травматизация сосудистой стенки ведет и к обнажению поверхности субъэндотелия, и высвобождению из клеток биологически активных веществ.
Внутренний путь активации охватывает коагуляционный каскад, начиная от активации XII фактора до образования фибрина (XII с? I), внешний путь активации - это каскад свертывания, начинающийся с внешней активации также до образования фибрина (VII ^> I). X, V, II и 1 факторы являются общими для обоих путей активации, XII, XI, РК, HMWK, IX и VIII относятся к внутреннему пути активации, а фактор VII принадлежит внешней системе активации свертывания.
1.15. каковы ФУНКЦИИ ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ В КОАГУЛЯЦИОННОМ
КАСКАДЕ?
Плазменные факторы циркулируют в кровотоке в форме неактивных про-энзимов или в форме неактивных кофакторов.
При запуске процесса коагуляции, за счет протеолиза происходит активация проэнзимов и кофакторов. Различие между ними заключается в том, что активированные энзимы являются (за исключением XIII фактора) сериновыми протеазами и сами активируют дальнейшие звенья каскада, а активирован": кофакторы, не обладая самостоятельной энзиматической активность играют роль коферментов.
В настоящее время принята следующая классификация:
Проэнзимы:
* Сериновые протеазы - факторы II, VII, IX, X, XI, XII, РК
- Аминотрансфераза - фактор XIII Кофакторы (катализаторы) - V, VIII, HMWK.
1.16. Что является "коагуляционным комплексом"?
Образование комплексов имеет место во многих точках коагуляционного каскада. Задача комплексообразования в данном случае - это концентрация факторов свертывания в месте повреждения, ускорение процессов свертывания и временная защита активных форм от инактивации ингибиторами, содержащимися в плазме.
РИСУНОК
Факторы Va и Ха взаимодействуют с фосфолипидными мембранами тканей или тромбоцитов в месте повреждения сосуда. Ха связывается с отрицательно заряженными фосфолипидами с помощью своих g-карбоксиглутаминовых остатков; для этого процесса обязательно наличие ионов кальция. Подобным же образом соединяется с мембраной и неактивный протромбин (II). X., являясь активной протеазой, расщепляет протромбин, реакция катализируется Va фактором. Результатом является активный тромбин, высвобождаемый из данного комплекса.