Экспериментальное моделирование патологии печени

Наложение фистулы Экка - метод, примененный в 1877 г. русским исследователем Экком в лаборатории Н.В. Тарханова. Он заключается в следующем: между нижней полой и воротной венами у собак создается анастомоз. Воротная вена выше соустья перевязывается, и вся кровь, оттекающая из органов брюшной полости, поступает непосредственно в нижнюю полую вену, минуя печень). Этот эксперимент позволил изучить обезвреживающую, а также мочевинообразовательную функции печени. Обратная фистула Экка-Павлова. В 1893 г. И.П. Павлов предложил после наложения соустья на воротную и нижнюю полую вены перевязывать выше соустья не воротную, а нижнюю полую вену. При этом в печень устремлялась кровь не только из пищеварительного тракта по воротной вене, но и из задней половины туловища. Животные с такой фистулой живут годами. На этой экспериментальной модели изучается функциональное состояние печени в разных условиях пищевой нагрузки.

Полное удаление печени. Удаление печени является, по существу, экспериментальной моделью печеночной комы. После частичного удаления печени (до ³/₄ органа) очень резких нарушений обмена не происходит ввиду того, что оставшаяся часть печени сохраняет свои функции и реализует компенсаторные возможности. При изучении функциональной роли печени в норме и при патологии применяется также ангиостомический метод Е.С. Лондона, предложенный в 1919 г. К стенкам крупных кровеносных сосудов (воротная и печеночная вены) пришиваются металлические канюли (нержавеющие или серебряные), свободные концы которых выводятся через покровы брюшной стенки наружу. Канюли позволяют систематически брать кровь из сосудов и вводить в них различные вещества. Метод ангиостомии дал много ценного при изучении роли печени в билирубинообразовании, углеводном, белковом, жировом и солевом обменах.

Механизм повреждения гепатоцитов токсическими агентами. Токсические агенты могут оказывать прямое повреждающее действие на печень, в результате чего развиваются дистрофические изменения вплоть до необратимого некроза (яд бледной поганки). Ряд ксенобиотиков сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме могут подвергаться биотрансформации с образованием метаболитов, оказывающих повреждающий эффект (тетрациклин, салицилаты, этанол). Так, основным метаболитом этанола является ацетальдегид (85% этанола превращается в ацетальдегид под влиянием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы).

Ацетальдегид - химически активная молекула, способная связываться с альбумином, гемоглобином, тубулином, актином и др., формируя таким образом соединения, которые способны сохраняться в ткани печени длительный период даже после завершения метаболизма этанола. Связь ацетальдегида с белками цитоскелета может приводить к необратимым клеточным повреждениям, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепатоцитов (задержка белков и воды).

Кроме того, в механизме повреждения гепатоцитов под влиянием этанола выделяют следующие основные эффекты:

1. Усиление перекисного окисления липидов вызывает повреждение клеточных мембран, приводящее к повышению их проницаемости и как следствие нарушению трансмембранного транспорта, клеточных рецепторов, мембраносвязанных ферментов.

2. Нарушение функций митохондрий (хроническое употребление алкоголя снижает активность митохондриальных ферментов, возникает разобщение окисления и фосфорилирования, что сопровождается снижением синтеза АТФ).

3. Подавление репарации ДНК в клетках и активация апоптоза.

4. Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами и т.д.

В ряде случаев играют роль иммунные механизмы, которые включаются в том случае, если лекарства или метаболиты, выступая в качестве гаптенов, превращают белки гепатоцита в иммуногены.

Основные заболевания печени - гепатиты и циррозы.

1. Астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, лабильность настроения, нервозность, исхудание).

2. Геморрагический синдром при заболеваниях печени развивается дефицит I, II, V, VII, IX, X и др. факторов коагуляционного гемостаза из-за нарушения печеночного синтеза и неадекватной абсорбции витамина К.. Кожный зуд является наиболее ранним и постоянным, а иногда единственным проявлением цирроза. Природа зуда окончательно не выяснена, но установлено, что медиаторами зуда являются протеазы, высвобождаемые в коже при действии желчных кислот.
116. Этиология, патогенез и проявления острой печеночной недостаточности и комы (печеночная энцефалопатия). Принципы патогенетической терапии.

При прогрессирующей печеночной недостаточности развивается кома. Причины: интоксикация организма в связи с повреждением и гибелью значительной массы печени или сбросе крови из системы портальной вены в общий кровоток, минуя печень. Патогенез. Основные факторы: гипогликемия, ацидоз, дисбаланс ионов, эндотоксинемия, расстройства кровообращения, полиорганная недостаточность.

Проявления печеночной недостаточности. Расстройства обмена белков проявляются нарушением синтеза различных аминокислот, глобулинов (главным образом, у-глобулина — основного поставщика антител) и, особенно, альбуминов, комплексных соединений (гликопротеидов, липопротеидов, церулоплазмина, трансферина, мочевины); прокоагулянтов (фибриногена, протромбина, фактора свёртывания V, проконвертина) и антикоагулянтов; катаболизма аминокислот, белков и их комплексов; процессов дезамини-рования, переаминирования и декарбоксилирования аминокислот. При повреждениях печени в крови чаще всего отмечают увеличение содержания и нарушение соотношения аминокислот (фенилалани-на, тирозина, триптофана, метионина и др.), снижение количества альбуминов, а-липопротеидов (ЛПВП), гликопротеидов, мочевины и увеличение содержания у-глобулинов, р-липопротеидов (ЛИНИ и ЛПОНП), аммиака и т.д. В итоге развивается не только диспроте-ине-мия, но и гипопротеинемия, приводящая к снижению онкотического давления крови и развитию отёков. Расстройства обмена ферментов главным образом возникают при патологии рибосом, а также эндоплазматического ретикулума, митохондрий, гладкого ретикулума и других органелл гепатоцитов. При белковой патологии в печени всегда развиваются ферментопатии (так как около 50% белка идёт на синтез ферментов). Проявляется изменением количества и активности органоспецифических (секреторных, индикаторных, экскреторных), а также клеточноспецифических (АТФ-фазы, 5-нуклеотидазы и др.) и органеллоспецифических (глутаматдегидрогеназы и др.) ферментов. При повреждении гепатоцитов в крови отмечают снижение секреторных и увеличение индикаторных ферментов. Расстройства липидного обмена проявляются нарушениями следующих процессов: - синтез простых и сложных липидов: холестерина (свободного и эстерифицированного), жёлчных кислот (холевой и хенодезоксихолевой), липопротеидов (а-, (3-, пре-(3-), фосфолипидов; - образование комплексов жирных кислот с жёлчными кислотами в просвете тонкой кишки, способствующее улучшению их всасывания в лимфу и (частично) кровь; - катаболизм токсичных жирных кислот в печени (нарушение этого процесса приводит к повреждению органов, особенно головного мозга). Эти нарушения способствуют жировой инфильтрации, дистрофии, фиброзу и циррозу печени, возникновению и прогрессированию атеросклероза, ИБС с её различными клиническими формами, энцефалопатии, камнеобразования (главным образом в печени и почках), гиперкетонемии, кетонурии и т.д.

Расстройства углеводного обмена проявляются изменениями таких процессов: - синтез глюкозы (из лактата, пирувата, некоторых аминокислот); - образование глюкозы (из галактозы), фруктозы и гликогена (печени, скелетных мышц, сердца и мозга); - синтез из глюкозы дисахаридов и гликогена; - синтез из различных Сахаров гликолипидов и гликопротеидов; - распад гликогена и дисахаридов до глюкозы, фруктозы и галактозы; - промежуточный обмен моносахаридов (нарушения проявляются увеличением в крови и тканях содержания лактата, пирувата и развитием метаболического ацидоза); Расстройства обмена витаминов могут сопровождаться развитием эндогенных гипо- и авитаминозов [как водорастворимых (С, В1, В2, В12, фолиевой кислоты, РР), так и жирорастворимых (A, D, Е, К)], а значит — ферментопатий и нарушений различных процессов метаболизма. Эндогенный недостаток витаминов обусловлен снижением их всасывания из кишечника в кровь и лимфу, нарушением их депонирования в печени, угнетением печёночных ферментов, ответственных за превращение провитамина в витамин.