2015-05-22
862
■Теперь в свете наших знаний о реактивности гипоталамуса, а также на основании результатов пробы с ме-холилом проанализируем данные Плуга [717] об изменении психического состояния больных, подвергавшихся воздействию электрошока. Плуг регистрировал изменения настроения под влиянием электрошока. Кроме нормального состояния, он различал еще 5 состояний, которые можно кратко охарактеризовать следующим образом:
I. Отсутствие контакта со средой; отсутствие напряженности. П. Настроение изменяется от неудовольствия до тревоги; беспокойство, негативизм, раздражительность, интровертированное состояние.
III. Быстрая смена настроения от депрессии к эйфории (недовольство — смех).
IV. Повышенная напряженность, повышенная активность, экстро-вертированное состояние; настроение: от эйфории до маниакального.
V. Состояние возбуждения с галлюцинациями и отсутствие контакта с окружающим миром.
На фиг. 46 показано чередование этих состояний под влиянием электрошока. Характерно, что обычно электрошок вызывает заметные сдвиги настроения. Чаще депрессия исчезает не постепенно, а сразу, сменяясь состоянием эйфории (до маниакального); колебания такого рода продолжаются при двух-трехкратном воздействии электрошока, пока не восстановится равновесие. У больных, у которых подобные колебания вызвать не удается, выздоровление не наступает. Возможно, что эти изменения в настроении соответствуют определенным состояниям симпатического отдела гипоталамуса. У боль
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ 467
ного в состоянии депрессии его реактивность понижена (по реакции1 на мехолил такого больного можно отнести в группу III), тогда как у здоровых (молодых) людей и у агрессивной психопатической личности она довольно высока. Поскольку электрошок вызывает возбуждение симпатической системы, мы полагаем, что происходит сдвиг равновесия в вегетативной системе от относительного преобладания парасимпатического отдела к преобладанию симпатического. В физиологическом отношении этот диапазон охватывает переход от сна к бодрствованию; а в условиях патологии он включает в себя депрессивные состояния, с одной стороны, и маниакальное поведение — с другой. Возможно, в основе описанных парадоксальных явлений смены повышенной реактивности симпатической системы (группа I) гипореактивностью (группа III) лежат резкие колебания настроения и сдвиги в состоянии равновесия гипоталамуса, вызванные электрошоком.
Дальнейшие исследования показали, что если электрошок вызывает состояние возбуждения (V), то восстановления равновесия добиться не удается. Очевидно, успешная электрошоковая терапия дает эффект при лечении больных с низкой реактивностью симпатического отдела гипоталамуса (группа III по мехолилу) при условии, что раздражение производится не слиш-
Фиг. 46. Влияние электрошока (обозначен вершкальшыми линиями) на настроение [717].
Горизонтальная линия соответствует норме.
Депрессия откладывается вниз, эйфория и
повышенное настроение — вверх от этой линии.
Остальные объяснения см. в тексте.
ш
Глава ххп
ком долго и при этом не возникает состояния симпатической системы, близкого к состоянию V по Плугу.
Существует еще одно условие эффективности электрошоковой терапии и аналогичных воздействий. При хронической форме шизофрении часто наблюдается пониженная реактивность симпатической системы в условиях различного рода стресса [488]; по реакции на мехо-лил они обычно относятся к группе III. Тем не менее у этих больных электрошок обычно не дает эффекта: не наблюдается ни изменений психического состояния с установлением равновесия в вегетативной системе, ни сдвига реакции на мехолил. На этом основании можно предположить, что в этих случаях выздоровлению препятствует некоторая степень «фиксации» состояния систем гипоталамуса.Этим вызваны, очевидно, и разногласия между разными авторами по вопросу о прогностическом значении пробы с мехолилом [237, 840]. У больных с хронической формой шизофрении и инволюционными психозами реактивность симпатической системы, как правило, понижена (группа III по мехолилу). Однако у больных с инволюционными психозами' наблюдается нормализация клинического состояния и реакций вегетативной системы (переход в группу II), тогда как при хронической шизофрении то и другое отсутствует. Предположение о том, что равновесие в вегетативной системе определяет психическое состояние личности, причем последнее изменяется одновременно с первым {272], не опровергается неэффективностью различных воздействий в отношении этого равновесия.
Хотя причина возникновения выраженных медленных сдвигов, приведенных на фиг. 46, неизвестна, создается впечатление, что они сходны с более быстрыми изменениями кровяного давления и сердечного ритма, возникающими при раздражении гипоталамуса электрическим током [317] или стимуляторами симпатической системы типа метразола [333]. Более того, суточный ритм (см. гл. XVIII) и периодические колебания с большими интервалами (см. гл. XXIII) также связаны с функциями гипоталамуса.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ 469
МЕХАНИЗМ ЛЕЧЕНИЯ УГЛЕКИСЛЫМ ГАЗОМ
В терапии состояний тревоги пользуются 30% -ной смесью углекислого газа с кислородом. Больному рекомендуется сделать 25—30 вдохов. Обычно вдыхание смеси продолжают до момента потери сознания, но в некоторых случаях вызывают лишь субкоматозное состояние. При вдыхании СОг потере сознания предшествует состояние двигательного и сенсорного возбуждения [637].
Наблюдения, проведенные на людях, вдыхавших газовую смесь- различного состава, показали, что при содержании в смеси 5—6% СОг первые патологические симптомы — головокружение, тошнота и одышка — появляются лишь через несколько часов; при повышении концентрации СОг до 12% и выше уже через несколько минут возникают сонливость и ступор [113, 114]. В ЭЭГ во время ступорозного состояния регистрируются медленные дельта-волны (1—2 в 1 сек).
Систематические исследования на кошках под бар-битуратным наркозом показали, что влияние низких концентраций С02 (5—10%) состоит в значительном повышении возбудимости гипоталамуса и реактивности ги-поталамо-кортикалыюй системы. Об этом свидетельствует усиление прессорной реакции при электрическом раздражении гипоталамуса и усиление ответов коры и гипоталамуса на проприоцептивные и' болевые раздражения.- Порог генерализованного возбуждающего влияния на кору при этих воздействиях понижен, а в ответ на сверхпороговое раздражение возникает более интенсивный и длительный процесс возбуждения. Это можно наблюдать и в норме, и при действии стрихнина (302,303).
Если активность гипоталамо-кортикальной системы при действии низких концентраций СОг возрастает, то реакция коры на импульсацию, поступающую по специфической афферентной системе, снижается. При световом раздражении критическая частота слияния снижается, а латентный период депрессии альфа-ритма повышается [796]. Более того, если лишить кору притока афферентных импульсов, вдыхание 10% СОг приводит к уменьшению частоты стрихнинных разрядов, тогда как
№
Глава ххп
при интактной коре, воспринимающей импульсацию из гипоталамуса, частота стрихнинных разрядов в аналогичных условиях повышается [339].
На основании этих экспериментальных данных можно сделать вывод, что относительно низкие концентрации СОг оказывают стимулирующее действие на симпатическую систему и подавляющее — на активность коры. Влияние на кровяное давление осуществляется отчасти рефлекторным путем — через хеморецепторы сино-аор-гальной зоны, а отчасти путем 'непосредственного возбуждения вегетативных центров. Подтверждением этого служит 'сохранение влияния С02 на кровяное давление после сино-аортальной денервации [351], а также сохранение возбуждающего влияния гипер.капнии на ретику-ло-:гИ'Поталамическую систему, изолированную от нервных влияний 'перерезкой мозга на разных уровнях — между воронкой и маммилярнымя телами и кпереди от места вхождения V пары нервов [77]. О сдвиге возбудимости гипоталамуса свидетельствуют изменения электрической активности, усиление прессорной реакции на электрическое раздражение и усиление секреции АКТГ, вызываемой с гипоталамуса, что проявляется химическими изменениями коры надпочечников и лимфопенией [796]. В дозах, вызывающих состояние, близкое к коматозному, СОг оказывает на симпатические центры возбуждающее влияние, сходное с влиянием электрошока и иН'Сулиновой гипогликемии, хотя механизмы всех этих влияний обнаруживают как количественные, так и качественные различия.
Изучение физиологических механизмов терапии коматозными дозами СОг можно проводить на животных, используя для вдыхания смесь газов, содержащую 30— 40% СОг. В этих условиях на наркотизированной кошке можно наблюдать, что короткая фаза возбуждения сменяется резким снижением возбудимости коры и гипоталамуса. Oi6 этом свидетельствуют понижение частоты потенциалов гипоталамуса, уменьшение амплитуды фоновых потенциалов норы и отсутствие ответа со стороны коры и гипоталамуса на проприолептивные и даже сильные болевые раздражения. Необходимо отметить, что, в то время.как реактивность гипоталамо-кортикаль-
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ
ной системы в отношении сильных болевых раздражений резко падает, реактивность специфической афферентной системы не изменяется, и кора.продолжает реагировать и отвечает на звуковые и световые раздражения. Необходимо далее подчеркнуть, что при возобновлении дыхания обычным воздухом может наблюдаться феномен «отдачи» — характер потенциалов гипоталамуса и:Коры свидетельствует о более высоком, чем до пробы с СОг, уровне возбуждения [302, 339].
Преобладание возбудительной или тормозной фазы зависит, видимо, от возбудимости центральной нервной системы, длительности действия СОг и его концентрации. Больные в состоянии кататонии пробуждались при вдыхании 25% СОг, но снова впадали в ступор по снятии маски аппарата {591]. (Такого рода действие напоминает эффект, наблюдавшийся на больных с длительной инсулиновой комой, которую.можно устранить с помощью высоких концентраций С02 [950].) При более длительном воздействии СОг стимулирующий эффект появлялся в момент перехода к вдыханию воздуха [184]. Эти явления возникают, видимо, в результате раздражения типоталамо-кортикальной системы —либо непосредственного, либо по механизму «отдачи», которая обычно возникает после аноксии и, в меньшей степени, после вдыхания СОг в высокой концентрации [340]. Некоторые психиатры попользовали стимулирующее действие низких концентраций СОг на симпатическую систему [950] для лечения депрессивных состояний, однако в большинстве клиник предпочитают использовать СОг в наркотических дозах, согласно рекомендации Медуиа [637]. Поскольку при вдыхании смеси с высоким содержанием СОг реактивность гипоталамуса резко снижается, можно думать, что это воздействие должно быть особенно эффективным у больных с высокой реактивностью симпатического отдела гипоталамуса. И действительно, Мориарти [664] показал, что это лечение дает максимальный эффект у людей с повышенной активностью симпатической системы (группа I на основании пробы с мехолилом) и минимальный — у людей с пониженной активностью симпатической системы (группа III); больные, относящиеся.к группе II, занимают в
ГЛАВА XXII
этом отношении промежуточное положение. Однако, несмотря на убедительность.полученных данных, для объяснения этих исследований с физиологических позиций нужно знать характер реакций на мехолил после лечения.
СДВИГ ВЕГЕТАТИВНОГО РАВНОВЕСИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ
Предшествующие рассуждения и более детальный анализ механизмов, лежащих в основе шоковой терапии [296, 300, 306, 308,(313],.показали, что электрошок, инсу-линовая кома и низкие концентрации углекислого газа относятся к числу воздействий, вызывающих сдвиг равновесия в вегетативной системе в сторону преобладания симпатического отдела. Сходный '.механизм лежит в основе терапевтического эффекта ацетилхолина и гистамина (реже применяемых в клинике [195 и 245]), поскольку в экспериментах на животных при этих воздействиях возникает повышение реактивности симпатического отдела гипоталамуса вследствие высвобождения его из-под сдерживающего влияния тонической активности ба-рорецепторов сино-аортальной области [310]. Высокие дозы С02,.наоборот, вызывают одвиг типоталамичеокого равновесия в сторону преобладания парасимпатического отдела или же уменьшают реактивность симпатического отдела. Поскольку установлено, что количественные и качественные характеристики гипоталамо-кортикальных разрядов зависят от состояния гипоталамуса, предполагается, что главными факторами, определяющими терапевтический эффект, являются восстановление гипотала-мических функций и соответствующие сдвиги типотала-мо-кортикальных взаимоотношений.
Хорошим показателем изменений внутренней среды организма при лечении шоком является определение содержания адреналина и норадреналииа в плазме и моче. Повышение содержания в крови обоих этих веществ при повторных сеансах электрошока и только одного адреналина при лечении инсулинавой комой, возможно, лежит б основе различий в клиническом эффекте этих двух воздействий. Однако не надо забывать, что содержание адреналина и норадреналииа в плазме и моче не дает
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИЙ 473
полного.представления о степени возбуждения симпатических центров; отсюда ясно, что модификации электрошоковой терапии, влияющие на содержание этих веществ в различной степени, могут тем не менее давать сходный терапевтический эффект [431].
Не лишне обсудить и другие механизмы, вызывающие сдвиги равновесия в вегетативной системе менее прямым 'путем. В наших экспериментальных исследованиях на кошках было показано, что активность гипоталамуса подвергается резким колебаниям вегетативного равновесия, которые коррелируют с ранее описанными изменениями настроения и психического состояния при электрошоке [310, 317]. Кроме того, было показано, что раздражение симпатического отдела /гипоталамуса, которое при контрольных условиях вызывает стойкое повышение кровяного давления и ускорение сердечного ритма, оказывается неспособным вызвать дальнейший симпатический сдвиг в условиях сильного возбуждения симпатического характера. Наоборот, оно вызывает изменения кровяного давления и сердечного ритма, характерные для преобладания парасимпатического отдела и сопровождающиеся понижением реактивности симпатической системы (см. [310]). Очевидно, воздействие, стимулирующее симпатическую систему, например электрошок, примененное на фоне повышенной реактивности этой системы, вызывает за счет появления таких «извращенных» реакций восстановление нормального вегетативного равновесия (см. [717]). Необходимо, однако, напомнить, что при этих условиях всегда остается опасность усугубления нарушенного равновесия.
Факт появления извращенных гипоталамических реакций вегетативного характера при увеличении концентрации адреналина [324] можно использовать для объяснения описанного выше парадоксального снижения симпатической реактивности в результате инсулино-вой комы (см. [108]).
ИЗУЧЕНИЕ УСЛОВНЫХ РЕФЛЕКСОВ В СВЯЗИ С ШОКОВОЙ ТЕРАПИЕЙ
Обсудив физиологические механизмы, лежащие в основе различных модификаций шоковой терапии, и уста-
ГЛАВА ХХИ
новив, что электрошок, инсулин-овал гипогликемия и другие аналогичные.воздействия возбуждают симпатический отдел вегетативной системы.на уровне гипоталамуса,.перейдем к рассмотрению других изменений, которые могут возникать в центральной нервной системе при этих условиях. Учитывая существование гипотала-мо-кортикальных -разрядов и роль.гипоталамуса в условных реакциях, интересно изучить влияние шоковой терапии и а условные рефлексы.
В экспериментах на крысах вырабатывали простую условнорефлскторную реакцию избегания. Условные раздражители (звук и свет) сопровождались безусловным подкреплением —приложением электрического тока к решетке, на которой находилась крыса. После соответствующего числа сочетаний крыса в ответ на предъявление условного сигнала перепрыгивала из клетки А с заряженным полом в клетку Б. Затем выработанный условный рефлекс подвергали угашению. Самопроизвольное восстановление варьировало в наших экспериментах от 0 до 20%. Если же при этом применяли такие воздействия, как электрошок, метразол, вызывающий судороги, или иисулиновую кому, то возникало стойкое восстановление предварительно угашенного рефлекса [295, 297, 298, 355]. При применении инсулина в разных концентрациях оказалось, что инсулиновая гипогликемия, при водящая лишь,к подавлению рефлексов и судорогам, не оказывает влияния на условные рефлексы, тогда как инсулиновая кома восстанавливает их поразительным образом (фиг. 47). Отмечена строгая корреляция между эффективностью разных форм инсулинотерапии и восстановлением предварительно угашенных условных рефлексов. На основании нашего анализа влияния разных форм шоковой терапии на гипоталамус создается впечатление, что восстановление предварительно угашенного рефлекса возникает за счет увеличения возбуждения симпатического отдела гипоталамуса и усиления ги-поталамо-кортикальных разрядов [407, 423].
Это объяснение подтверждается результатами дальнейшей экспериментальной работы. Введение больших доз атропина и тироксина, повышающих реактивность симпатических центров, приводит.к восстановлению уга-
Фиг. 47. Влияние лнсулиновой комы на восстановление трех угашенных условных рефлексов
у крысы [297]. Вертикальные столбики указывают на число сочетаний, потребовавшееся для получения условной реакции в 80—100% проб. Затем условные реакции угашали и вызывали инсулиновую кому, которая приводила к восстановлению условных рефлексов в разной степени.
ГЛАВА XXII
шенных условных рефлексов или усиливает соответствующий эффект электрошока. Пентотал, напротив, снижает реактивность симпатического отдела гипоталамуса [304] и ослабляет центральный эффект электрошока. С нашей гипотезой согласуется и то, что в условиях барбитуратного наркоза угашенные условные рефлексы не восстанавливаются и электрошоковая терапия оказывается неэффективной. Теоретически у нас не было оснований считать, что решающая роль при этом (Принадлежит секреторной активности мозгового вещества надпочечников, и, действительно, введение адреналина не привело к восстановлению угашенных условных рефлексов. Более того, инсулиновая кома продолжает оказывать действие и после адреналэктомии [299]. Эксперименты показали, что за восстановление угашенных рефлексов при шоковой терапии ответственно усиление возбуждения симпатических центров, а не повышение секреторной активности мозгового вещества надпочечников, по которой это возбуждение обнаруживается. Поскольку тор'можение играет существенную роль в услов-норефлекторной деятельности и процессах обучения вообще, становится понятным, что шоковая терапия может изменить поведение.
Электрошок и другие воздействия, вызывающие судороги, применялись в наших экспериментах всего по нескольку раз. В этих условиях предварительно угашенные рефлексы восстанавливаются, а незаторможенные не нарушаются. Розен и Гент [764] в своих экспериментах применяли электрошок и метразол по 10 и более раз. При этом ослаблялись предварительно выработанные условные рефлексы и восстанавливались угашенные, хотя степень восстановления была значительно ниже, чем в наших экспериментах. В связи с этими наблюдениями возникает вопрос о том, является ли ослабление и растормаживание условных реакций результатом повреждения мозга (так как после частых судорог наблюдались кровоизлияния [20]) или изменения его функции.
Ответ на этот вопрос в известной мере можно получить при изучении условной эмоциональной реакции (УЭР). Крыс обучали нажимать на рычаг, давая им в ка-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ 477
честве подкрепления воду. Выработав стабильные реакции, несколько раз применяли щелчки, сопровождавшиеся электрическим раздражением. В результате возникала УЭР: животные перестали нажимать на рычаг при предъявлении условного раздражителя; они становились неподвижными (как бы «застывали»), и у них начиналась непроизвольная дефекация. Эта эмоциональная реакния ослаблялась или исчезала после нескольких сеансов электрошока [495]. Бели отдельные сеансы электрошока были разделены короткими (от 1 сек до 30 мин) или длинными (от 48 до 72 час) интервалами, то их влияние на УЭР было незначительным, при средних интервалах оно резко возрастало [92]; это свидетельствует о возможной роли в этом процессе длительного последействия. Было отмечено далее, что у крыс УЭР, исчезнувшая в результате 10.последовательных сеансов электрошока, восстанавливается спустя 30 дней. Ясно, что временное исчезновение этой реакции не связано с травмой мозга. Если же после действия электрошока провести угашение условного рефлекса, то восстановления УЭР через 30 дней не происходит [496]. Учитывая усиление возбуждения симпатического отдела гипоталамуса в результате шокового воздействия, можно считать, что сильное возбуждение гипоталамуса препятствует проявлению условной реакции страха, но она восстанавливается после того, как реактивность вегетативных центров возвращается к исходному уровню. Оказалось, что восстановление УЭР и реактивности симпатических центров в описанных экспериментах происходит в один и тот же период времени.
В пользу предположения о том, что исчезновение УЭР (см. также [293]) обусловлено резким возбуждением симпатической системы гипоталамуса, свидетельствуют также результаты применения хлорпромазина; подавляя активность мозга, хлорпромазин способствует восстановлению ослабленной или исчезнувшей под влиянием электрошока УЭР [438]. Далее было обнаружено, что предварительно выработанная УЭР ослабляется в условиях эмоциональной гиперреактивности, вызванной повреждением перегородки, ведущим к нарушению гип-покампально-гипоталамических разрядов [94]. Подобно-
ГЛАВА XXII
го ослабления, однако, не наблюдается при разрушении близлежащих структур, таких, например, как поясная извилина. Отсюда следует, что повышение эмоциональной реактивности, вызываемое различными способами, сопровождается ослаблением или исчезновением некоторых предварительно выработанных условных реакций.
КРИТИЧЕСКИЕ ЗАМЕЧАНИЯ
I. Следует, ложалуй, рассмотреть некоторые критические замечания по поводу теории, постулирующей центральный симпатический механизм действия шоковой терапии. Некоторые авторы [467] утверждают, что если бы это было так, то введение адреналина при лечении психических заболеваний должно было бы давать такой же эффект, как и электрошок. Однако нет оснований ставить знак равенства между возбуждением симпатического отдела гипоталамуса и введением адреналина. В основе изменения поведения и лечебного эффекта инсули-новой комы и электрошока лежит, по-видимому, длительное усиление гипоталамо-кортикальных разрядов, изменяющих условные рефлексы и вызывающих сдвиг равновесия в вегетативных центрах в сторону резкого преобладания симпатической системы. Введение же адреналина, наоборот, приводит через барорецепторные рефлексы к снижению реактивности симпатического отдела гипоталамуса [165, 327]. Более того, изменения поведения под влиянием инсулиновой комы (восстановление заторможенных условных рефлексов) наблюдается не только в норме, но и у адреналэктомированных животных [299], а электрошок остается эффективным у больных с депрессивным состоянием после адреналэкто-мии [417]. Очевидно, что секреторная активность мозгового вещества надпочечников — это одно из многих проявлений возбуждения симпатических центров, и поэтому мысль об идентичности этих процессов противоречит логике и физиологии.
Те же соображения можно привести для объяснения того факта, что именно электрошок, а не введение АКТГ вызывает улучшение у психически больных, хотя АКТГ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ 479
сильнее активирует кору надпочечников, чем электрошок [144].
II. В гл. V -было показано, что снижение кровяного давления введением ацетилхолииа, мехолила и гистами-на приводит к возбуждению заднего отдела гипоталамуса (в результате высвобождения.из-под 'подавляющего влияния барорецепторов), что проявляется в усилении гипоталамо-кортикальных разрядов. Поэтому внутривенное введение гистамина [784] и ацетилхолииа [245] психически больным можно 'рассматривать как одну из форм шоковой терапии, вызывающей такие же гипотала-мо-кортикалыные изменения, как электрошок и инсули-новая кома, но не непосредственно, а рефлекторным путем1. Неудивительно поэтому, что внутривенная инъекция ацетилхолииа вызывает улучшение, а внутримышечное введение ингибитора холинэстеразы ДФП, вызывающего, вероятно, повышение концентрации ацетилхолииа в тканях, углубляет психоз [778]. В экапериментах с ДФП симпатические центры не освобождаются от 'сдерживающего влияния барорецепторов, поскольку кровяное давление изменяется лишь незначительно и очень постепенно «а протяжении нескольких дней.
III. Одна из основных проблем данной книги — это оценка возбудимости гипоталамуса с помощью так называемых «вегетативных тестов». Наше исследование на кошках показало (если ограничить анализ только данными пробы с мехолилом), что область гипотонии увеличивается с уменьшением возбудимости гипоталамуса [310]. Хотя известно, что на л робу с мехолилом оказывают влияние нижележащие симпатические центры, и в особенности центры 'Продолговатого.мозга, это можно не принимать во внимание по следующим причинам: 1) при сравнении здоровых людей с психически.больными ясно, что различия между этими двумя труппами определяются не на уровне.продолговатого мозга; 2) колебания
* * * *
1 Из этого рассуждения о механизмах не следует делать вывод " равной эффективности указанных и классических шоковых воздействий. Но для проведения объективного сравнения необходимо знать, какова длительность сдвига г.ипоталамического равновесия.
480 ГЛАВА XXII
реакции на мехолил, наблюдающиеся у одного и того же человека при различных эмоциональных состояниях, можно сравнить too сдвигами у животных в эксперименте при изменении реактивности гипоталамуса.
Поскольку непосредственное определение реактивности гипоталамуса представляет трудности, можно использовать для этой цели косвенные.показатели, такие, как концентрация адреналина и норадреналнна в плазме или содержание их в моче. Можно определять также выведение стероидов, поскольку известно, что различные виды стресса усиливают симпатические разряды гипоталамуса и активируют гипоталамо-гипофизарную систему. Общеизвестно, однако, что отсутствие изменений по выбранному индикатору может свидетельствовать лишь о несоответствии индикатора, а вовсе не об отсутствии изменений в состоянии гипоталамуса. Более интенсивное выведение норадреналнна у лиц с малой «областью гипотонии» по сравнению с теми, у которых «область гипотонии» велика (223], подтверждает наше положение о том, что при пробе с мехолилом возбуждение симпатических центров косвенно отражается на величине области гипотонии. Однако отсутствие стимулирующего действия инъекций мехолила на выведение норадреналнна [223] или стероидов [842] не умаляет значения твердо установленного факта, что снижение кровяного давления, вызванное мехолилом, приводит к возбуждению симпатической системы и что характер изменений кровяного давления при этом является показателем реактивности симпатических центров.
Избыточное содержание норадреналнна или адреналина (или того и другого) в плазме и моче может служить доказательством того, что в определенной экспериментальной ситуации высвобождаются значительные количества этих нейрогормонов; отрицательный результат ни в коей мере не исключает возможности выделения больших количеств этих веществ в области синантиче-ских контактов симпатической системы без проникновения в измеримых количествах в кровяное русло. Не возникает также сомнений в отчетливо доказанном симпатическом действии лизергииовой.кислоты, хотя при этом не наблюдается повышения содержания адреналоподоб-
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ШОКОВОЙ ТЕРАПИИ 481
ных веществе плазме [625]. Наконец, следует напомнить, что симпатическая система может активироваться не только в целом, но и по частям. Значительное возбуждение симпатической системы может не сопровождаться повышением секреторной активности мозгового вещества надпочечников {316, 357] м даже активацией гиооталамо-гипофизарного аппарата.
16-517
ГЛАВА XXJU
НЕКОТОРЫЕ ДАННЫЕ
ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
На реактивность систем гипоталамуса можно влиять не только описанными выше шоковыми воздействиями, но и введением различных веществ, изучавшихся последнее время в фармакологических опытах, а также при введении испытуемым и психически больным. Хотя мы располагаем весьма скудными данными по этому вопросу, мы надеемся, что они послужат дополнением к тем экспериментальным данным, которые легли в основу главной идеи этой книги.
ХЛОРПРОМАЗИН КАК ПРИМЕР УСПОКАИВАЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА (ТРАНКВИЛИЗАТОРА)
Действие хлорпромазина на гипоталамическуго систему состоит в устранении эмоциональных реакций, возникающих при электрическом раздражении гипоталамуса, а именно реакции ярости у кошки и симптома бегства у кролика [81, 166, 676]. Кроме того, после «ведения хлорпромазина оказываются менее эффективными вещества, вызывающие лихорадочное состояние и, как известно, стимулирующие гипоталамус [157]. Наблюдения показали, что подавление реакции мнимой ярости у декорти-цированной кошки требует меньшей дозы хлорпромазина, чем та, которая необходима для того, чтобы вызвать дремотное состояние у интактного животного [16β]. Под влиянием хлорпромазина снижается действие болевого раздражения на освобождение антидиуретического гормона через супраоптическое ядро и нейрогипофив [190]. Отсутствие прессорного ответа на раздражение гипоталамуса у декортицированной кошки не вызы-
ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 483
вает большого удивления, поскольку удавень кровяного давления в этих экспериментах был очень низким; интересно, однако, что в этом случае хлорпромазин в дозах заведомо подпороговых для интактного организма, вызывает значительное падение кровяного давления. Наблюдения на людях показали, что хлорпромазин вызывает умеренное снижение кровяного давления у здоровых людей, резкое падение его у больных гипертонией и усиливает гипотензивное действие мехолила.
Хлорпромазин и резерпин блокируют описанные выше гипоталамо-типофизарные разряды, приводящие к секреции АКТГ [193]. Эти вещества оказывают действие, подобное разрушению срединного возвышения гипота-дамуса.
Эмоциональные реакции, играющие важную роль в условных рефлексах,.выработанных на базе подкрепления голодом, жаждой и болью, снимаются хлорпромази-ном; правда, он более эффективен в тех случаях, когда подкреплением служит страх перед болью, а не голод и жажда [884]. Интересно, что среди множества фармакологических шроб,.применяемых для оценки транквилизаторов, наилучшей корреляцией с клинической эффективностью этих веществ отличаются тесты, основанные на типичной эмоциональной реакции (дефекация) [885].
Эти данные подтверждают предположение о том, что хлорпромазин снижает реактивность гипоталамуса и особенно (но не исключительно) его симпатического отдела и вызывает сдвиг равновесия в сторону преобладания парасимпатической системы. Поскольку тонус скелетной мускулатуры зависит от этого «эртотропного» отдела гипоталамуса, мышечное расслабление, опущение век и летаргическое состояние, наблюдаемое у обезьян после введения хлорпромазина, можно считать дополнительными симптомами вовлечения гипоталамуса [166].
Вызванные хлорпромазином изменения ЭЭГ у людей незначительны и характерны для состояния покоя. Улиц с преобладанием альфа-ритма последний становится более четко выраженным и распространяется на лобную область [55]. Тенденция,к синхронизации корковых потенциалов, обычно наблюдаемая у экспериментальных животных [466], отмечается и у человека, проявляясь 16*
484 ГЛАВА XXIII
повышением чувствительности к гипервентиляции [883]. Замедление потенциалов возникает сначала в коре, а затем в гипоталамусе [329] и ретикулярной формации. Малые дозы хлорпромазина снижают диффузную активацию коры, вызванную электрическим раздражением гипоталамуса и centrum medianum таламуса [534, 892], но почти не действуют на порог раздражения ретикулярной формации [534]. Хлорпромазин блокирует реакцию пробуждения в коре, вызванную болевым раздражением у кошек и кроликов [466, 892], что согласуется с мощным влиянием этого раздражения на гилоталамо-кортикаль-ную систему [59]. Наблюдения Престона [723] показали 'высокую чувствительность миндалевидного ядра к хлор-промазину и подтвердили, что усиленные разряды, возникающие в этом ядре, оказывают тормозящее влияние на гипоталамус. О блокаде эмоциональных реакций хлор-промазином свидетельствует следующий простой опыт: введение этого вещества устраняет реакцию пробуждения в коре кролика, вызываемую обычно «присутствием человека» [279]. Сходное влияние хлорпромазина на ЭЭГ и кожно-гальваничсский рефлекс можно наблюдать у человека [951]. Более того, хлорпромазин заметно снижает «ориентировочную реакцию», т. е. эмоциональную реакцию на новое раздражение, предшествующую формированию условного рефлекса [378].
Понижение реактивности диффузной восходящей активирующей системы, проявляющееся по крайней мере на уровне промежуточного мозга, связано с активацией «тормозной» системы, что выражается появлением реакции вовлечения в коре при раздражении хвостатого ядра [892] или интраламинарных ядер таламуса [659]. Ре-ципрокное действие хлорпромазина на две упомянутые выше системы иллюстрируют фиг. 48 и 49. Болевое раздражение вызывает десинхронизацию корковых потенциалов только до введения хлорпромазина (фиг. 48), а порог возникновения реакции вовлечения при раздражении хвостатого ядра снижается после инъекции этого препарата (фиг. 49).
В заключение нужно отметить, что хлорпромазин ослабляет восходящие и нисходящие гипоталамические разряды. На этой основе возникает значительная син-
Фиг. 48. Реакция коры курарезированной кошки на болевое раздражение до (А) и после (Б) введения хлорпромазина (3 мг/кг) [892].
/ — до болевого раздражения; 2—5 — во время и после раздражения в течение 10 сек. Регистрацию производили в средней левой супрасильвиевой извилине. Реакция пробуждения (на А) удерживалась в течение 80 сек после конца раздражения.
Фиг. 49. Влияние х.порпромазина на порог «веретен» хвостатого ядра
у курарезироранной кошки [892]. Нанесение одиночного электрического удара на хвостатое ядро показано стрелкой, порог возникновения веретен на ЭЭГ в контрольных условиях — 9 о. А, Б — через 8 мин после внутривенного введения хлорпромазина (1 мг,'кг); " — через 3 мин после дополнительной инъекции (0.7 мг/кг). Отмечается постепенное снижение порога при увеличении дозы хлорпромазина. / — левая передняя сигмовидная извилина; 2 — левая краевая извилина; 3 — левая супрасильвиева извилина.
ГЛАВА XX1I1
хронизация корковых потенциалов, снижение реактивности симпатической системы и ослабление эмоциональных реакций, проявляющееся независимо от того, выбраны ли в качестве индикатора потенциалы коры или разного рода поведенческие реакции. Уменьшение возбудимости симпатического отдела гипоталамуса проявляется также в снижении соматической возбудимости: возникает общее расслабление и даже дремотное состояние. Беспокойство и психомоторные реакции становятся менее выраженными. Наблюдается сдвиг равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами гипоталамуса в сторону преобладания парасимпатического отдела и сходный сдвиг между диффузной восходящей активирующей системой, запускаемой высокочастотным раздражением гипоталамуса и ретикулярной формации, и неспецифической тормозной системой, за счет которой возникает реакция вовлечения при одиночном или низкочастотном раздражении таламуса и хвостатого ядра.
Сходное действие оказывает резерпин, однако механизм его действия иной. Решающую роль в действии резерпина, по-видимому, играет -возбуждение парасимпатических центров. В пользу этого объяснения свидетельствует индукция сна при стереотипных движениях, как в экспериментах Гесса с раздражением таламуса, а также возникновение миоза [52]. Снижение реактивности симпатических центров также играет при этом важную роль. Именно с ним связано наблюдавшееся у обезьян снижение агрессивности, торможение прессорных рефлексов каротидиого синуса, расслабление третьего века и снижение частоты токов действия ускоряющего нерва сердца [51]. Следующие наблюдения показывают, что центральное действие резерпина связано главным образом с гипоталамусом, а не с ретикулярной формацией:
1. Резерпин не устраняет реакции настороженности, вызываемой раздражением ретикулярной формации [534], но уменьшает црессорную реакцию гипоталамического происхождения [430].
. 2. Гистологические исследования свидетельствуют о повышенной активности супра оптического и паравентри-кулярного ядра гипоталамуса у крысы [645].
ДАННЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 487
Положение о том, что при сдвиге равновесия в гипоталамусе под влиянием резерпина [935] и хлорпромазина [899] (Происходит блокада афферентной импульсации, все еще встречает возражения [487]. Интересно, что резерпин вызывает снижение содержания серотонина в ткани мозга [831], а судороги, вызванные электрошоком и мет-разолом, оказывают противоположное влияние [288].
ФЕНАМИН И ПОДОБНЫЕ ЕМУ ВЕЩЕСТВА
В противоположность транквилизаторам, снижающим реактивность симпатической системы, фенамин и его производные усиливают симпатические, разряды. При их введении повышается кровяное давление, ускоряется ритм сердца, происходит сужение сосудов, расширение зрачков, появляется сухость во рту и т. д. В соответствии с представлениями Гесса об эрготропной системе действие этого вещества состоит в усилении активности соматической нервной системы, что подтверждается повышением двигательной активности человека и животных и облегчением опинальных рефлексов. У здоровых людей психические сдвиги состоят при этом в повышенной настороженности, беспокойстве и эйфории. У человека изменения настроения и настороженность связаны с некоторым повышением частоты альфа-ритма [583] и сдвигом частотного спектра ЭЭГ в сторону высоких частот [372] подобно тому, что наблюдается при сенсорном раздражении или введении кофеина.
В опытах на животных было показано, что реакция пробуждения, вызванная афферентным или электрическим раздражением ретикулярной формации, резко, усиливается [466, 659]. Участие гипоталамической системы становится очевидным из следующих наблюдений:
1. Как в норме [688, 815], так и после декортикации [816] введение фенамина и его производных повышает возбудимость и агрессивность.
2. У крыс с электродами, вживленными в задний отдел гипоталамуса, порог самораздражения снижается при введении фенамина (и повышается при введении хлорпромазина [862]).
ГЛАВА XXIII
3. Эффект внутривенного или внутриартериального введения фенамина, состоящий в смене медленных потенциалов коры быстрой низкоамплитудной активностью (реакция пробуждения), сохраняется после перерезки ствола мозга на уровне четверохолмия (cerveau isole). Если же осуществить перерезку на уровне промежуточного мозга, как раз.перед мамммлярными телами, то фенамин.перестает действовать «а потенциалы коры [459, 594]. Этот опыт несомненно свидетельствует о том, что центральное действие фенамина первично связано с задним отделом гипоталамуса. При оценке реактивности тормозных систем посредством стимуляции интралами-нарных ядер таламуса было показано, что фенамин ослабляет реакцию вовлечения [658, 659].
АНТАГОНИЗМ МЕЖДУ ТРАНКВИЛИЗАТОРАМИ И АНАЛЕПТИКАМИ
Из изложенного ясно, что транквилизаторы и аналеп-тики (на примере фенамина) действуют в противоположных направлениях. Хлорлромазин снижает реактивность симпатического отдела гипоталамуса, а в больших дозах вызывает состояние, близкое к кататонии [153], подобно тому как это имеет место при разрушении заднего отдела гипоталамуса. Фенамин (амфетамин) повышает- реактивность эрготропных систем на уровне гипоталамуса. Неудивительно поэтому, что введение хлорпромазина снимает эффект фенамина и наоборот [84]. Точно так же вызванное резерпином состояние, близкое к кататонии, устраняется стимуляторами симпатической системы центрального действия типа риталина [153].
Антагонизм между транквилизаторами и аналептика-ми проявляется также в их влиянии на условнорефлек-торную деятельность. В экспериментах Брэйди [83] крыс обучали нажимать па рычат, чтобы получить пищу. Применение после этого звукового раздражителя в сочетании с электрическим привело к развитию условнореф-лектор.ной реакции страха: животное перестало нажимать на рычаг при предъявлении условного звукового сигнала без подкрепления. Как показано на фит. 50, фенамин и резерпин (транквилизатор) действуют на эти
ДАННЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 489
реакции в противоположных направлениях. По сравнению с контрольной груишой животных, которым вводили физиологический раствор, число нажимов на рычаг возрастало после фенамина и снижалось при действии резерпина, т. е. эффекты соответствовали уровню возбуждения эрготропной системы. Однако во время условной реакции страха число нажимов на рычаг у животных, получавших фенамин, было меньше, а у получавших резерпин — больше, чем в контрольных условиях. Это свидетельствует, видимо, о том, что реакция страха усиливается фенамином и ослабляется резерпином, что согласуется с результатами многочисленных экспериментов, в которых было обнаружено, что эмоциональная реактивность непосредственно связана с реактивностью симпатического отдела гипоталамуса. Условно-рефлекторные исследования, проведенные на людях, также показали, что фенамин облегчает выработку условных рефлексов, а хлорпромазин оказывает противоположное действие [208, 250].
ПСИХОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Из числа психотропных веществ лизергиновая кислота (LSD) и мескалин оказывают на центральную нервную систему сходное с фенамином действие. В экспериментах на животных влияние этих
is. so 4S
Время, мин
Фиг. 50. Влияние фенамина (амфетамина) и резерпина на реакцию нажима на рычаг и условную эмоциональную реакцию у крысы [86а].
Прямая стрелка — включение
условного звукового сигнала; ломаная стрелка — выключение условного сигнала и подача короткого безусловного электрического раздражения.
ГЛАВА ХХШ
веществ характеризуется возбуждением симпатических центров, усилением реакции пробуждения, десинхрони-зацией коры и понижением чувствительности интралами-нарн.ых ядер таламуса в смысле возникновения синхронизированной реакции вовлечения. Кроме того, они вызывают улучшение настроения. Берингер [56] описал ощущение счастья, возникающее при введении мескали-на и связанное с характерными изменениями восприятия. Другие авторы наблюдали зрительные галлюцинации и бреды параноидного характера. Производные фенамина вызывают подобный же эффект, и Коннелл [154], который дал обзор литературы по этому вопросу, подчеркивает, что психоз, вызванный фенамином, порой совершенно неотличим от параноидного.
Минимальные дозы (20—30 мг) диэтиламида лизер-гИ'Новой кислоты (сокращенно LSD-25) вызывают изменения психики. Это проявляется в беспокойстве и нервозности при самых малых дозах и в.появлении серьезных психотических симптомов типа галлюцинаций и маний, сноподобных состояний, деперсонализации и т. п.— при несколько больших дозах [504]. По мнению некоторых авторов, последние симптомы напоминают шизофренические реакции. Обычно наблюдаются сдвиги настроения как в сторону эйфории, так и в сторону депрессии [1], нарушения восприятия, касающиеся прежде всего зрительных ощущений, а затем часто слуховых и тактильных. Постоянно отмечаются вегетативные сдвиги. Усиление симпатической активности проявляется в расширении зрачков, ускорении сердечного ритма, повышении давления и понижении температуры кожи [192]. Нужно подчеркнуть, что строгий параллелизм между вегетативными и психическими сдвигами обнаруживается не только при введении исследуемым больших доз LSD-25 [504], но и во время всего периода после инъекции, когда в течение нескольких часов наблюдается постепенное усиление и последующее ослабление симптомов [192]..
Учитывая тесную связь между настроением и активностью гипоталамуса, а также роль последнего в восприятии, можно высказать предположение, что LSD-25 изменяет функциональную активность гипоталамуса и
!НЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 491
влияет на гипоталамо-кортикальные разряды. Подтверждением этому служат результаты экспериментов на кроликах [684],.показавшие ведущую роль промежуточного мозга при действии LSD-25. В этих экспериментах мы наблюдали не «психический» эффект от введения этого вещества, а его действие на центральную нервную систему,.которое можно оценить объективно. Было показано, что LSD-25 вызывает у кроликов усиление спонтанной активности и.повышение температуры тела. Эффект сохраняется при удалении коры, но фактически полностью снимается после удаления промежуточного мозга.
Эти наблюдения ^свидетельствуют в пользу предположения о том, что LSD вызывает описанные симпатические и соматические эффекты благодаря действию на эрготропный отдел гипоталамуса. Необходимо подчеркнуть, что дополнительные симптомы—тилерглике-мию, пилоэрекцшо и исчезновение медленных потенциалов на ЭЭГ,— наблюдаемые у кролика лри введении этого вещества [772], можно воспроизвести путем стимуляции гипоталамуса, так что они, видимо, являются отражением усиления его восходящих и нисходящих разрядов. С нашей интерпретацией согласуется также появление патологической активности в обонятельном мозге человека после введения LSD-25 [660].
Интересный факт параллелизма между вегетативными и психическими явлениями еще не служит доказательством постулированной нами причинной связи между ними. Но мы располагаем еще одним рядом фактов, подтверждающих наше представление. Церлетти [141] и его сотрудники провели широкое исследование по изучению влияния 18 различных производных LSD-25 на вегетативную нервную систему животных и установлению корреляций с психотической активностью, наблюдающейся у человека. Они обнаружили строгий параллелизм между активностью симпатических центров и действием этого вещества на психику. У человека преобладают психические симптомы, а у животных — таких, например, как кролик,— вегетативные. Это не удивительно и не опровергает представления о том, что «их проявление регулируется общим координационным центром»
m
ГЛАВА XXIII
[770]. Мы действительно убеждены.в том, что «психические» и «вегетативные» эффекты — это разные выражения одного и того же нервного (или гуморального) процесса.
Тот факт, что степень возбуждения симпатических центров оказывает значительное влияние на настроение, можно проиллюстрировать также на примере действия метамфетамина. Это вещество вызывает колебания содержания адреналина -в плазме. При его.повышении наблюдается напряженность и беспокойство, при.понижении, напротив, доминируют расслабление и эйфория [574]. Уиклер [948] и ряд других подчеркивают связь между настроением и.потенциалами ЭЭГ, утверждая, что в общем «десинхронизация» (с увеличением частоты альфа-колебаний или без него) связана с появлением тревоги, галлюцинаций, фантазий и. (или) тремора, а «синхронизация» (с замедлением частоты альфа-ритма или без него) —с эйфорией, расслаблением, успокоением и (или) дремотой.
ДЕЙСТВИЕ ПСИХОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ И УРОВЕНЬ НОРАДРЕНАЛИНА
Выдвинутое нами основное положение о связи колебаний настроения и психомоторного возбуждения с соответствующими сдвигами возбудимости гипоталамуса и равновесия вегетативных систем подтверждается данными современной биохимии. Основополагающие исследования Фогт [908], показавшие, что норадреналин обнаруживается в стволе мозга (причем в гипоталамусе концентрация его максимальна), привели к заключению о том, что норадреналин представляет собой главный ней-рогормон, концентрация которого зависит от степени возбуждения симпатических центров. Блестящая работа Броди и др. [105] подтвердила это положение на большом материале. За недостатком места и в связи с тем, что в настоящее время эти работы не завершены, мы ограничимся лишь кратким их описанием.
Было показано, что химический предшественник нор-адреналина, 3,4-диоксифенилаланиш (ДОФА), вызывает диффузную активацию ЭЭГ, а также симптомы
НЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 493
активации эрготропной системы. Вещества, химически близкие норадреналину, в.противоположность последнему растворимы в липоидах, '.проникают через гемато-эн-цефалический барьер и при внутривенном введении вызывают.появление эрготропного синдрома. Это относится к фенамину, LSD, риталину, мератрану, ибогаину, тет-рагидро-р-нафтиламину и другим. Поэтому можно считать, что эти вещества действуют.на области мозга, чувствительные к норадреналину'. Судя по данным Фогт и ранее описанным опытам, к таким областям относится задний гипоталамус.
Более того, такие вещества, как марсилид (ищрониа-зид), препятствующие ферментативному расщеплению норадреналина, оказывают глубокое влияние на поведение. Введение этих веществ.при депрессии вызывает следующие положительные сдвиги: 1) снятие напряженности и депрессии, успокоение; 2) хорошее самочувствие, связанное с ослаблением фобий и т. п.; 3) возбуждение, гнпсрреактивность, бессонница и 4) маниакальные и параноидные симптомы2. Биохимические исследования показали, что ингибиторы фермента моноаминоксидазы приводят к накоплению в мозге ссротонина и норадрена-лина. Однако гиперреактивность симпатической системы связана только с накоплением последнего [105]. Эти данные.представляют решающие доказательства особой роли норадреналина в определении степени возбуждения центров эрготропной системы. Следует, однако, признать, что для окончательного подтверждения предположения о роли норадреналина в регуляции симпатических функций необходимо еще по крайней мере доказать, что активация центров эрготропной системы сопро- * * * *
1 Недавно было показано, что собаки, получавшие в течение Двух недель резерпин, нечувствительны к риталину. Поскольку под влиянием резерпина происходит исчезновение но.радреналина из гипоталамуса [485], можно думать, что центральное возбуждающее Действие риталина зависит от присутствия норадреналина [215].
2 Марсилид снижает успокаивающее действие резерпина н «нейтрализует» действие последнего на содержание в тканях норадреналина [137, 485]. Более того, по своему действию он подобен электрошоку, возбуждающее влияние которого па симпатический отдел гипоталамуса подробно обсуждалось выше.
/
494 ГЛАВА XXIII
вождастся повышением секреции норадреналина и что рассматриваемые нами психотропные вещества не действуют ни на какие другие ферменты, кроме аминоксида-зы [812]'.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ СУЩЕСТВУЮЩИХ ДАННЫХ
В табл. 10 дан краткий обзор общего действия этих веществ на некоторые функции мозга и поведение2. Создается впечатление, что изменения равновесия в гипоталамусе сильно влияют на настроение, эмоциональную реактивность и на общее поведение организма. Индивидуальные различия в характере реакции на эти вещества заставляют предполагать, что состояние гилотала-мического равновесия имеет первостепенное значение. Установлено, что LSD (а также ипрониазид [812]) вызывает не только состояние эйфории, возбуждения, ги-поманиакальное поведение, но также и состояние депрессии. Иногда эти совершенно различные эмоциональные состояния чередуются [140, 141], что, возможно, указывает на колебания гипоталамических состояний, о которых мы неоднократно упоминали. По всей вероятности, эти вещества влияют на оба отдела гипоталамуса, но в норме их влияния на симпатическую часть доминируют. Правильность этого предположения подтверждается тем, что на фоне барбитуратного наркоза, блокирующего сим-патичеокую реактивность гипоталамуса [304], LSD и ибогаин вместо обычного «'симпатического» действия вызывают замедление сердечного ритма и снижение кровяного давления [803]. Установлено, что 'При применении электрошока после предварительного лечения резерпином иногда возникают резко выраженные ларасимпати-
* * а *
1 Было показано, что четыре разных ингибитора аминоксидазь: вызывают сходные химические эффекты [86, 105].
2 Незначительные различия и роль биохимических сдвигов в мозге мы не рассматривали. Касаясь ацетилхолина, следует упомянуть, что кататонический ступор можно вызвать не только разрушением заднего отдела гипоталамуса, но и введением ацетилхолина и ингибиторов холинэстеразы в желудочки мозга и что клиническое состояние облегчается введением холинэстеразы [8281.
ДАННЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 495
ческие разряды [61]; это еще раз свидетельствует о том, что нейротропные вещества представляют собой мощные средства «настройки» гипоталамуса и что резерпин сдвигает вегетативное равновесие в сторону преобладания
Таблиц а 10
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ
| Транквилизаторы | Аналептики, психотропные препараты и ингибиторы ъ:опо-аминоксидазы | |
| Состояние вегетативных центров Центральное вегетативное равновесие Активность диффузной афферентной ретикулярно-гипота-ламической системы Реакция вовлечения при раздражении хвостатого ядра или таламуса Условные рефлексы Корковые потенциалы Настроение Общая активность | Симпатическая реактивность и гипота-ламо-кортикальные разряды снижаются Сдвиг в сторону преобладания парасимпатической системы Понижается Усиливается Ослабляются Синхронизация Подавленное Ослаблена | Симпатическая реактивность и гипота-ламо-кортикальные разряды повышаются Сдвиг в сторону преобладания симпатической системы Повышается Ослабляется Усиливаются Десинхронизация Маниакально-эйфо- ричное, тревожное Усилена |
парасимпатической системы. (Выше говорилось о том, что электрошок действует на оба отдела вегетативной системы.)
Наконец, следует попытаться определить вероятные механизмы, при помощи которых эти вещества изменяют поведение, и сопоставить эти механизмы с чисто физио-
(
496 глава xxikl
логическими. Известно, что циклическое чередование бодрствования и сна связано с изменениями вегетативной реактивности и гипоталамичеекого равновесия. Будем ли мы считать сон активным парасимпатическим процессом [453] или результатом уменьшения активности центра бодрствования, расположенного в заднем отделе гипоталамуса [734], несомненно одно, что переход от со-стояния бодрствования к состоянию сна является рв' зультатом сдвига вегетативного равновесия — в состоянии сна доминирует парасимпатический отдел, а в состоянии бодрствования преобладает задний, симпатический, отдел.гипоталамуса. Активное состояние заднего отдела гипоталамуса, а также тесно связанной с ним ретикулярной формации во время бодрствования вызывает дееинхронизацию потенциалов в коре голов«ого мозга. Прямая или вызванная рефлекторным шутем активация этой системы, связанная с усилением внимания и эмоциями, усиливает дееинхронизацию, свидетельствующую о состоянии возбуждения в коре, и одновременно повышает тонус скелетных мышц. Проприоцептивные разряды и импульсы от ствола мозга через гамма-систему подкрепляют активность эрготролной системы. Настроение на фоне бодрствования колеблется от покоя до напряжения и разнообразных эмоциональных состояний (страх, гнев и т. д.), которые, судя по результатам проб с мехолилом, связаны с различными степенями симпатической активности гипоталамуса. При исследовании реакции вовлечения установлено наличие реципрокных взаимоотношений между тормозной афферентной системой и активностью рстикуло-гипоталамической системы [891]; можно считать, что во время сна реактивность тормозной системы выше, чем в период бодрствования. Соответствующее электрическое раздражение переднего отдела гипоталамуса вызывает сон, связанный с синхронизацией корковых потенциалов [11]. Активация переднего отдела гипоталамуса при нагревании также вызывает синхронизацию в коре, расслабление скелетных мышц и состояние дремоты [915]. При обоих этих воздействиях наблюдается реиипрокное торможение заднего отдела гипоталамуса. Возникновение сна можно объяонить или таким образом, или ка>к результат ослаб-
ДАННЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ 497
пения симпатической активности гипоталамуса и ренип-рокного повышения активности его переднего отдела.
Предполагается, что тот же механизм участвует в эмоциональных и психических сдвигах, вызываемых транквилизаторами, аналаптиками и некоторыми другими психотропными препаратами. Диапазон эмоциональных изменений.при этом сильно расширяется, но едва ли можно отрицать сходство между действием транквилизаторов и сдвигом гийоТаламического равновесия в сторону преобладания парасимпатической системы. Данные экспериментов с аналептичеокими и психотропными веществами, а также с ингибиторами аминоксидазы заставляют предполагать, что их действие противоположно действию транквилизаторов, т. е. что они вызывают сдвиг в сторону преобладания симпатического отдела гипоталамуса и усиление гипоталамо-кортикальных раз-
Основной смысл данной гипотезы состоит в признании того, что изменения интенсивности гипоталамо-кортикальных разрядов, отражающиеся в настроении и эмоциональном поведении, определяются состоянием гипоталамуса. Несущественно, чем вызывается подавление симпатического отдела гипоталамуса—соответствующими изменениями в висцеральном мозге, ослаблением афферентных импульсов, как в наших пробах с кураре, повреждением заднего отдела гипоталамуса, применением транквилизатора типа хлорпромазина или же возбуждением переднего отдела гипоталамуса2. В каждом из этих случаев эмоциональная реактивность уменьшает-
' Например, очевидно, что не все фармакологические препараты, способные снижать возбудимость заднего отдела гипоталамуса, можно считать транквилизаторами, пригодными для клинического применения. Систематическое изучение действия этих веществ на ретикулярную формацию, поведенчеокие реакции, обонятельный мозг-[798]. реактивность коры и рекрутирующей системы таламуса наряду с ^клиническими тестами создает научную основу фармакологической классификации. Многочисленные симпозиумы Г530, 540, А«, 730, 731] и особенно исследования Брэдли и Кэй [86], Ганглоф-(ojri" ье f281' 658^ Калама и Кнллама {534], а также Уиклера
игаопкасались этих вопросов.
Подобное действие, очевидно, оказывает резерпин [105].
ГЛАВА XXIII
ся. Этот принцип.применим также к объяснению связи между повышенной симшатичеокой активностью гипоталамуса и эмоциональной гиперреактивностью. Уровень возбудимости гипоталамуса определяет выраженность эмоциональных состояний. Если ретикулярная формация блокирована, а реактивность гипоталамуса снижена введением барбитуратов, активация и эмоциональные реакции исключаются. Этим отличается действие наркотизирующих веществ от действия транквилизаторов.
Очевидно, существуют большие пробелы.в имеющихся у мае сведениях о действии этих веществ. Кроме того, мы умышленно отказались от излишней детализации, чтобы подчеркнуть и разъяснить основные изменения, вызываемые ими. Нам известно, что не все транквилизаторы действуют одинаково [86, 948] и что существуют характерные различия между действием аналептических и психотропных препаратов [219]. Физиологическими [890] и фармакологическими работами [131, 593—595] установлено, что активирующая система сложнее и способна к более дифференцированному действию, чем это показано в нашем анализе. Кроме того, существуют количественные и качественные различия в реакции на транквилизаторы, аналептические и психотропные вещества у разных людей, у одного и того же человека при различных психических состояниях, а также в норме и патологии [131]. Эти наблюдения приводят к мысли о различных состояниях гипоталамической настройки, о вариабельности уровня гипоталамической реактивности и открывают широкие перспективы для дальнейших исследований в этой области.
ДЕЙСТВИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И УСЛОВНЫЕ РЕФЛЕКСЫ В КЛИНИКЕ
Некоторые аспекты этой проблемы изложены у Алексаадера [15]. Он применил метод условных рефлексов для обследования здоровых людей и больных из психоневрологической клиники. В качестве условных раздражителей применяли звуковые сигналы, безусловным раздражителем служило электрическое раздражение руки, которое вызывало кожно-гальванический реф-
МАННЫЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 499
леке, приводящий к снижению сопротивления на ладонях. Регистрировали влияние этих раздражителей на ЭЗГ. Положительные условные раздражители вызывали десииХ'ронизацию в ЭЭГ и отчетливую кожно-гальвани-ческую реакцию. Дифференцировка вырабатывалась посредством устранения подкрепления по типу классических опытов Павлова и выражалась в торможении кож-но-гальванического рефлекса на отрицательный условный раздражитель. Сопоставляя результаты обследования, Александер установил наличие выраженных количественных и качественных различий между нормой и патологией. При депрессии положительные условшые раздражители либо вовсе не вызывали условного рефлекса, либо этот рефлекс был отставленным и ослабленным, кроме того, у таких больных на ЭЭГ наблюдалась гиперсинхронизация потенциалов, а не десинхро-низация, наблюдаемая у здоровых людей. При состояниях тревоги отрицательный условный раздражитель приобретал характерные черты положительного условного раздражителя и вызывал сильную гальваническую реакцию. Эти реакции соответствуют ультрашарадо-ксальной фазе, описанной Павловым.
Чтобы объяснить эти интересные наблюдения, важно учесть изменения условных рефлексов, которые возникают у здоровых людей при применении некоторых фармакологических препаратов. Александер показал, что после введения мепробомата и бенактизина (антифоби-ческий препарат [509]) реакция десинхронизации в ЭЭГ превращается в г.иперсиихро'низацию. Выше мы говорили, что мепробомат 'снижает реактивность гипоталамиче-ской системы, ослабляя афферентные импульсы от мышц. Беиактизин ослабляет эмоции, снижает реакцию настороженности в ЭЭГ и значительно смягчает симптомы экспериментального невроза у подопытных животных [509—511]. Поскольку (реакция настороженности зависит от возбудимости ретикуло-гипоталамической системы,, можно сказать, что снижение возбудимости этой системы является одним из факторов, ведущих к изменению реакции настороженности.
Учитывая то, что было сказано ранее о физиологических механизмах, лежащих в основе экоперименталь-
ГЛАВА XXIII
ных неврозов (гл. X), можно трактовать исследования Александера" (которые необходимо повторить и расширить) как свидетельство зависимости экспериментальных неврозов, невротических и психотических состояний, а также изменений деятельности мозга, вызванных фармакологическими препаратами от сдвигов в настройке гипоталамическои системы. Условные раздражители действуют на возбуждающую и тормозную системы головного мозга,.причем положительные условные раздражители влияют главным образом на возбуждающую, а отрицательные в основном на тормозную систему; связь этих систем соответственно с задним и передним отделами гипоталамуса была отмечена выше.
При возбудительном типе экспериментального невроза дифференцировка исчезает и отрицательные условные раздражители вызывают возбуждение, которое в норме возникает,под влиянием положительных условных раздражителей. Александер также отметил,
