Лейкозы

Этиология и патогенез лейкозов

Лейкозы — это заболевания, характеризующиеся системным поражением кроветворного аппарата опухолевой природы, безудержным размножением кроветворных элементов, явлениями аплазии, метаплазии, метастазирования и возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения.

До настоящего времени нет единой точки зрения относительно этиопатогенеза лейкозов, однако наибольшее число сторонников приобрела концепция опухолевого происхожде­ния лейкозов. Впервые черты сходства у опухолей и лейкозов были отмечены русскими учеными К. Славянским и А. Щастным во второй половине ХIХ века.

Важнейшими аргументами опухолевого происхождения лейкозов являются следующие закономерности:

1. Существование лейкозов в сочетании с другими злокачественными заболеваниями.

2. Сходство лейкозных клеток со злокачественными клетками.

3. Однотипности некоторых биохимических изменений в тканях, имеющих место как при лейкозах, так и при злокачественных опухолях (преобладание анаэробного гликолиза, снижение окислительных процессов, нарушение нуклеопротеидного обмена и др.).

4. Снижение канцеролитических свойств сыворотки крови у больных лейкозами и злокачественными новообразованиями.

5. Возможность в эксперименте вызвать развитие лейкоза канцерогенными веществами.

Установлена роль в возникновении лейкоза ряда причинных факторов — онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических канцерогенов, генетических аномалий.

В настоящее время известно около ста бластомогенных вирусов, которые подразделяются на две большие группы: РНК-содержащие вирусы и ДНК-содержащие вирусы. РНК-вирусы обладают способностью размножаться в цитоплазме клеток, ДНК-вирусы размножаются и в цитоплазме, и в ядрах клеток.

При внедрении ДНК-содержащих вирусов в организм человека или животного происходит интеграция собственной ДНК клетки с вирусной, что приводит к нарушению синтеза белков, играющих важную роль в метаболизме клетки, особенно белков-ферментов и веществ, играющих роль репрессоров-регуляторов клеточного деления.

Влияние РНК-содержащих вирусов на наследственность клетки стало понятным после открытия фермента — обратной транскриптазы, с помощью которой на матрице РНК синтезируется комплементарная ей ДНК, встраивающаяся в геном клетки и изменяющая ее наследственность.

В 1969 г. Р. Хюбнер и Д. Тодаро предложили теорию онкогенов, согласно которой в клетках человека и животных уже имеется геном онкогенного вируса, но этот участок ДНК заблокирован и не проявляет своей активности. При воздействии любых канцерогенов эта неактивная ДНК начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование нормальной клетки в раковую.

Существуют многочисленные подтверждения индуцирующего влиянияионизирующейрадиации наразвитие разнообразных опухолей и гемабластозов. Последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки, аварии на атомных станциях проявляются существенным увеличением заболеваемости лейкозом и другими злокачественными опухолями у лиц всех возрастных групп.

При самых разнообразных формах лейкозов доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения — кольцевую хромосому.

Химические канцерогены — это обширная группа веществ, которые по своей химической природе подразделяются на органические и неорганические. К наиболее активным органическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды — 3,4‑бензпирен, 20‑метилхолантрен. Они широко распространены в среде обитания человека, так как содержатся в выхлопных газах, в дыме и смоле табака, пережаренном масле, в копченых продуктах, а также в асфальтированных покрытиях дорог. К неорганическим канцерогенным веществам относятся: хром, никель, свинец, кадмий и др.

В последнее время было установлено, что препараты цитостатического действия (лейкеран, азатиоприн, метотрексат, циклофосфан и др.) способны индуцировать развитие острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза. Описаны случаи развития острого лейкоза у больных, применявших не только цитостатики, но и такие препараты, как левомицетин, бутадион.

Этиологическую роль в развитии лейкоза играют генетические особенности кроветворения. Отмечено, что различные формы острых и хронических лейкозов нередко встречаются у лиц с наследственными заболеваниями, сопровождающимися нарушениями и нестабильностью генотипа.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, такими как трисомия по 21‑й паре хромосом (синдром Дауна), нерасхождение половых хромосом (синдром Клайнфельтера, синдром Тернера), спонтанные разрывы хромосом (синдром Блюма, синдром Фанкони и др.), отмечено заметное учащение случаев острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза и острого эритромиелоза.

Лейкозы, развивающиеся в течение первых трех месяцев жизни, на фоне хромосомных мутаций генома ребенка относят к категории врожденных лейкозов. Как полагают, возникновение врожденного лейкоза может быть обусловлено трансплацентарной передачей онкогенных вирусов от матери, воздействием рентгеновских лучей или других мутагенов, бактериальной или химической природы в период внутри­утробного развития.

Различные лейкозы, развивающиеся у людей с генетиче­скими заболеваниями с хромосомными дефектами и без них, отличаются неблагоприятным течением — быстротой опухолевой прогрессии и отсутствием эффективности терапии.

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией того и другого.

Классификация и общая характеристика

острых и хронических лейкозов

Классификация лейкозов базируется на морфологических, цитохимических и кариологических особенностях лейкозных клеток, а также их способности к дифференциации. В соответствии с этим все лейкозы делятся на две основные группы — острые и хронические.

При острых лейкозах опухолевой трансформации подвергаются недифференцированные или малодифференцированные клетки крови. В связи с резким угнетением дифференцировки клеток крови и преобладанием бластных форм для всех острых лейкозов характерны выраженные анемия и тромбоцитопения, значительное снижение количества лейкоцитов в единице объема крови, наличие лейкемического провала и отсутствие эозинофильно-базофильной ассоциации.

В группе острых лейкозов выделяют следующие основные формы: лимфобластный лейкоз, миелобластный лейкоз, миеломонобластный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, монобластный лейкоз, плазмобластный лейкоз, мегакариобластный лейкоз, эритромиелоз, недифференцируемый лейкоз.

При хронических лейкозах опухолевой трансформации также подвергается класс недифференцированных клеток, однако характер мутации несколько иной, чем при индукции острого лейкоза, и предполагает возможность замедленной дифференцировки клеточных элементов костного мозга. Таким образом, при хронических лейкозах дифференцировка затруднена, но сохранена, и, соответственно, в периферической крови имеются все переходные формы с преобладанием зрелых клеток гранулоцитарного, эритроцитарного, мегакариоцитарного и лимфомоноцитарного рядов.

К группе хронических лейкозов относятся: лимфолейкоз, миелолейкоз, эритромиелоз, сублейкемический миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, хронический мегакариоцитарный лейкоз, а также парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, болезни тяжелых цепей).

Все вышеперечисленные лейкозы объединяются в группу гемобластозов, которым присущ ряд общих черт:

1. Системность поражения в силу раннего метастазирования опухолевых клеток в органы кроветворения.

2. Особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь, нормального гомолога опухолевых клеток.

3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза.

4. Все лейкозные клетки представляют собой клон — потомство одной мутированной клетки и несут все ее признаки (лейкозный клон).

5. Всем лейкозным клеткам свойственна опухолевая прогрессия, возникающая в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата и приводящая к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов.

В зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови различают следующие формы лейкозов:

Ø лейкемические — количество лейкоцитов больше 50 000 в 1 мкл крови;

Ø сублейкемические — количество лейкоцитов от 10 до 50 000 в 1 мкл;

Ø алейкемические — количество лейкоцитов в 1 мкл соответствует норме;

Ø лейкопенические — количество лейкоцитов менее 5 000 в 1 мкл.

Под алейкемическим понимают такую форму лейкоза, которая характеризуется низким или нормальным содержанием лейкоцитов в периферической крови и отсутствием сдвига в лейкограмме до незрелых патологических клеток, в то время как в костном мозге имеются клеточные изменения, типичные для лейкоза.

В течение острых лейкозов выделяют следующие стадии:

1. Начальная стадия, характеризующаяся значительным полиморфизмом клинических симптомов. Со стороны красной крови существенных изменений не отмечается, реже встречается анемия. Со стороны белой крови могут наблюдаться лейкопения или лейкоцитоз; небольшой процент незрелых форм в лейкограмме, а в некоторых случаях — тенденция к снижению числа тромбоцитов.

Более важное диагностическое значение на ранних этапах развития лейкоза имеет исследование костномозгового пунктата, так как в нем обнаруживается повышенное содержание бластных клеток.

2. Период полного развития лейкоза характеризуется угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга и появлением в периферической крови незрелых патологических форм.

3. После острого периода болезни может наступить полная или неполная ремиссия. Полная ремиссия на протяжении 5 лет и более расценивается как выздоровление. В большинстве случаев острого лейкоза после ремиссии следует рецидив заболевания. Каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий, и требует новой комбинации цитостатических средств.

4. Терминальный период острого лейкоза характеризуется полным угнетением нормальных ростков кроветворения: нарастает гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. На первый план выступают симптомы, связанные с глубокими, необратимыми изменениями в жизненно важных органах, с утратой иммунологических свойств организма. Применение раз­личных комбинаций цитостатиков на терминальной стадии болезни малоэффективно.

Гематологическая характеристика и особенности

отдельных форм острых и хронических лейкозов

Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы. Эти два лейкоза имеют лишь гистохимические различия, в то время как их морфологическая и клиническая картины практически одинаковы. В литературе эту группу лейкозов объединяют понятием «нелимфобластные» (вместе с промиелоцитарным, монобластным, мегакариобластным лейкозами и эритромиелозом). У взрослых нелимфобластные лейкозы составляют примерно 85 % всех острых лейкозов.

Картина крови при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозах отличается большим разнообразием. В остром периоде заболевания количество бластных элементов в периферической крови достигает высоких цифр (до 90 % и более), промежуточные и зрелые клетки белой крови представлены незначительно, выражено «лейкемическое зияние». Одновременно отмечаются анемия нормо- или гиперхромного типа, тромбоцитопения различной степени выраженности, нормальная или незначительно ускоренная СОЭ, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Количество лейкоцитов в периферической крови может быть различным, в зависимости от формы лейкоза. Характерной особенностью острого миелобластного и миеломонобластного лейкозов является отсутствие эозинофильно-базофильной ассоциации.

Развернутая стадия острого миелобластного и миеломоно­бластного лейкоза характеризуется выраженной лейкозной инфильтрацией селезенки, печени, легких, яичек, кожи, почек, периферических нервов и др.

Частота ремиссий при остром миелобластном и миеломонобластном лейкозах составляет в условиях современной терапии 60–80 %. Продолжительность ремиссии до двух лет. В молодом возрасте прогноз несколько лучше.

Острый промиелоцитарный лейкоз. Острый промиелоцитарный лейкоз впервые описан в 1964 г. Свое название «промиелоцитарный» он получил из-за внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами, однако по морфологическим и гистохимическим особенностям лейкозные клетки отличаются от промиелоцитов.

У взрослых эта форма лейкоза встречается в 3,8 % случаев, у детей крайне редко.

Особенностью острого промиелоцитарного лейкоза является резко выраженный геморрагический синдром, который часто бывает одним из первых проявлений болезни. Геморрагии возникают на местах травм, отмечаются носовые, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий важная роль принадлежит самим лейкозным клеткам, содержащим на своей поверхности и в цитоплазматических гранулах избыток тромбопластина. Распад этих клеток, выход тромбопластина и лизосомальных протеаз во внеклеточную среду провоцируют развитие ДВС-синдрома.

В периферической крови и костномозговом пунктате преобладают клетки типа промиелоцитов, характеризующиеся выраженным полиморфизмом.

Течение заболевания отличается злокачественностью. Частота ремиссий в последнее время значительно возросла и, по данным разных авторов, превышает 80 %.

Острый лимфобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз значительно чаще встречается в детском и юношеском возрасте (85 % всех острых лейкозов), его пик приходится на 2–4 года, а у взрослых эта форма лейкоза встречается у 10–15 % больных.

Особенностью лимфобластоза у детей является массивное поражение всех групп лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы, нередко со значительным их увеличением. При распространении процесса пролифераты появляются в желудочно-кишечном тракте, почках, ЦНС, половых органах. Нередко они распространяются на перикард, плевру, ткань легких. Разрастание опухолевых клеток в костном мозге приводит к появлению сильных болей в костях — оссалгий.

Касаясь гематологической характеристики лимфобластозов, следует отметить преобладание в лейкоцитарной формуле лимфобластов на фоне высокого лейкоцитоза, а также возникновение лейкемического провала. Выражены анемия и тромбоцитопения.

Изучение Т- и В‑маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Выделяют следующие формы острого лимфобластного лейкоза: В‑форма и пре‑В‑форма, Т‑форма и пре‑Т‑форма. Наиболее часто встречается острый лимфобластный лейкоз ни Т-, ни В‑формы.

Ни Т- ни В‑форма острого лимфобластного лейкоза, в отличие от других форм лимфобластозов, характеризуется благоприятным течением, длительной ремиссией и хорошо поддается современным методам терапии.

Острый мегакариобластный лейкоз. Острый мегакариобластный лейкоз относится к редким ва­риантам острых лейкозов, отличается злокачественностью те­чения, характерными особенностями морфологии лейкозных клеток, а также появлением недифференцированных бластов. С помощью электронной микроскопии в бластных клетках удается обнаружить миелопероксидазу, локализованную по специфическому для тромбоцитов типу, что и позволяет установить диагноз острого мегакариобластного лейкоза.

В периферической крови и костном мозге при указанной форме лейкоза отмечается невысокий процент бластных клеток, часто встречаются уродливые мегакариоциты, осколки ядер мегакариоцитов и скопления тромбоцитов. Уровень тромбоцитов в крови достигает высоких цифр (1 000 000–1 500 000 в 1 мкл и более). Одновременно отмечается подавление нормальных ростков миелопоэза. Прогноз неблагоприятный.

Острый макрофагальный лейкоз (макрофагальная саркома). Острый макрофагальный лейкоз относится к группе опу­холевых заболеваний, которые чаще начинаются с внекостномозговых поражений. Если опухоль представлена бластными клетками, то чаще всего локализуется в лимфатической ткани; если опухоль состоит из дифференцированных клеток, — локализация в любом органе и ткани.

Субстратом опухоли являются макрофагальные бласты, а также более зрелые элементы — промакрофаги, макрофаги. В связи с гемофагоцитарной активностью клеток опухоли быстро прогрессируют гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия (своеобразная цитопения фагоцитарного потребления). Метастазируя в костный мозг, эта опухоль дает карти­ну острого макрофагального лейкоза. Прогноз неблагоприятный.

Острый монобластный лейкоз. Увзрослых эта форма острого лейкоза встречается в 6,3 % всех острых лейкозов, у детей — в 2,6 %. При монобластном лейкозе в периферической крови и костном мозге обнаруживаются крупные бластные клетки, цитохимические особенности которых свидетельствуют об их принадлежности к элементам моноцитарной природы. Иногда такие клетки встречаются только в костном мозге, а в периферической крови имеются более зрелые элементы.

Гематологическая картина характеризуется анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией. С выраженной нейтропенией связаны осложнения, наиболее часто встречающиеся при острых монобластных лейкозах, — некротические изменения слизистой оболочки рта и глотки, а также развитие гингивита.

Частота полных ремиссий при этой форме лейкоза составляет 60 % и более.

Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо). Частота эритромиелоза у взрослых составляет приблизительно 5 % случаев всех острых лейкозов, у детей острый эритромиелоз встречается крайне редко.

Картина периферической крови характеризуется анемией (чаще гиперхромной), лейкопенией и тромбоцитопенией. В периферической крови обнаруживаются эритрокариоциты и эритробласты, количество ретикулоцитов составляет 1–3 %. В костномозговом пунктате содержится увеличенное количество клеток красного ряда, нередко дифференцировка опухо­левых клеток сохранена до стадии оксифильных эритрокариоцитов или до эритроцитов. На более поздних стадиях болезни нарастает процент бластов в костном мозге, вплоть до полного вытеснения нормальных ростков кроветворения, а также увеличивается количество бластных клеток в периферической крови.

Хронический миелолейкоз — это опухоль, возникающая из клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Опухолевым процессом поражаются грануло-, моно-, тромбо- и эритроцитарный ростки, однако безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка — гранулоцитарного. В 90–97 % случаев хронического миелолейкоза отмечается появление фила­дельфийской хромосомы почти во всех клетках костного мозга — гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах, мегакариоцитах. В лимфоцитах ее нет. Рh‑хромосома была найдена в 1960 г. В Филадельфии у больных с хроническим миелолейкозом обнаруживалось специфическое хромосомное нару­шение - делеция части длинного плеча у одной из хромосом 21–22-й пары. В такой хромосоме отсутствует приблизительно 40 % генетического материала. Позже было обнаруже­но, что делетированный участок хромосомы транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9. Транслокация может быть и на другие хромосомы.

В настоящее время стал очевидным иной транслокационный вариант мутации, приводящий к появлению филадельфийской хромосомы, когда часть генетического материала транслоцируется с 9-й хромосомы на 21–22‑ю пары хромосом.

Заболевание проходит две стадии: доброкачественную (моноклоновую) и злокачественную, терминальную (поликлоновую). Картина крови характеризуется лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. Кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть уве­личен процент базофилов или эозинофилов, реже тех и дру­гих одновременно (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация). Красная кровь в моноклоновой стадии болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов чаще нормальное. В 20–30 % случаев с самого начала заболе­вания отмечается тромбоцитоз. Важнейшим признаком тер­минальной стадии хронического миелолейкоза является резкое увеличение процента бластных клеток в костном мозге и периферической крови, так называемый бластный криз. Одновременно отмечаются выраженная гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

Эритремия (болезнь Вакеза) — это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с неограниченной способностью к пролиферации, но с сохранением способности к дифференцировке по 4 росткам кроветворения, преимущественно по красному. Заболевание про­текает в три стадии относительно доброкачественно. В периферической крови на 1‑й и 2‑й стадиях отмечаются увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом и увеличение количества базофилов. 3‑я стадия характеризуется анемическим и тромбопеническим синдромом или даже панцитопенией.

Исходом эритремии на 3‑й стадии могут быть острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипопластическое состояние.

Хронический лимфолейкоз — это заболевание представляет собой доброкачественную опухоль иммунокомпетентной ткани, основа которой — морфологически зрелые лимфоциты. Значительную часть клеток при хроническом лимфолейкозе составляют В‑лимфоциты (80–98 %), но известны и формы болезни с Т‑лимфоцитарной пролиферацией. Картина периферической крови характеризу­ется лимфоцитозом, который на ранних этапах заболевания выражен умеренно, а на развернутой и терминальных ста­диях болезни достигает высоких цифр (80–90 % лимфоцитов). Количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови долгое время остается в пределах нормы или незначительно снижается. Развернутая и терминальная стадии лимфолейкоза характеризуются анемией и тромбоцитопенией, которые обусловлены аутоиммунным процессом — появлением антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Иногда в периферической крови появляется большое количество пролимфоцитов и на этом основании вы­деляют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза.

Характерным признаком хронического лимфолейкоза является появление в периферической крови полуразрушенныхядер лимфоцитов с остатками нуклеол — тени Гумпрехта, что является важным диагностическим признаком уже на ранних этапах заболевания.