Парацетамол

п-ацетаминофенол (Paracetamolum)

Белые или бледнокремовые кристаллы, t_пл = 168-172^оС. Благодаря – ОН группе хорошо растворим в щелочах, также в спирте, плохо в воде.

Синтез из п-аминофенола: паранитрофенол восстанавливают сероводородом

Качественный анализ

Наличие фенольного гидроксила дает реакцию с FeCl₃ с образованием сине-фиолетового окрашивания.

В кислой среде с К₂С₂₂О₇ – образование индофенольного красителя фиолетового цвета.

Сульфаниламидные препараты

(производные амидов сульфаниловой кислоты)

Сульфаниловая кислота не является лекарственным препаратом, но ее амид – эффективный фармацевтический препарат и служит источником для большого числа лекарственных препаратов, сходных по строению и характеру лечебного действия.

Общая формула:

Сульфаниловая кислота:

Амид:

Еще в 1908г. был синтезирован п-аминобензолсульфамид – другими словами, сульфаниламид, который впоследствии стал белым стрептоцидом, как произв. для синтеза азокрасителей.

В 1934г. впервые был получен противомикробный эффект у азокрасителя – производного сульфаниламида – пронтозила.

пронтозил

Это солянокислая соль, была названа красным стрептоцидом. Это – убийца стрептококков – новая эра в развитии химиотерапии.

Химиотерапевтическими средствами называют такие вещества, которые избирательно действуют на патогенные микроорганизмы, вирусы или новообразования, не влияя на макроорганизм.

Одновременно с синтезом сульфаниламидных препаратов начались глубокие биохимические работы по изучению действия этих препаратов на микробные клетки. А они оказались очень эффективными против стрептококков, стафилококков, пневмококков и др.

Уже в 1935г. было установлено, что красный стрептоцид в организме расщепляется с образованием двух продуктов:

высокоактивный сульфаниламид и

совершенно неактивный против микробов, высокотоксичный 1,2,4-триаминобензол

Т. о. оказалось, что давно известный сульфаниламид – высокоэффективное химиотерапевтическое вещество. А активностью обладают те соединения, которые содержат в качестве основы остаток сульфаниламида. Сульфаниламид – белый стрептоцид.

В зависимости от положения заместителей все сульфаниламидные препараты можно разделить на 3 группы:

1. Препараты, у которых замещение одного атома водорода произошло в сульфаниламидной группе (R) - наиболее распространенный тип.

2. Препараты, у которых замещение водорода произошло в ароматической аминогруппе (R’).

3. Препараты, у которых замещены одновременно 2 атома водорода – в сульфаниламидной группе и в аминогруппе (немногочисленная группа).

Представитель первой группы:

Этазол

2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол

Представители второй группы встречаются редко:

Стрептоцид растворимый

п-сульфамидобензоламинометансульфат натрия

Представитель третьей группы:

Фталазол

2-(п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо)-тиазол

Одновременно с синтезом сульфамидов шла работа по изучению связи между строением и физиологической активностью. В результате сделаны следующие выводы:

1. Для того, чтобы соединение обладало активностью, необходимо наличие сульфанильного радикала в молекуле препарата

2. Если аминогруппу в положении 4 или ее водородные атомы заменить такими радикалами, при которых в организме не может образоваться свободная ароматическая аминогруппа, активность полностью исчезает.

Если заместить на - OH, - COOH, - Cl – активность исчезает;

- CONH -, R - N = N - – легко гидрализуются, активность сохраняется.

3. Перемещение аминогруппы из положения 4 в 2 или 3 бензольного ядра приводит к полной потере активности.

4. Введение в бензольное ядро дополнительных радикалов значительно снижает либо полностью уничтожает противомикробную активность.

5. `При замещении водорода сульфамидной группы можно получить соединения с различной степенью токсичности с сохранением противомикробного действия (которое может быть увеличено или уменьшено по сравнению со стрептоцидом – сульфаниламидом).

Механизм физиологической активности

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием, т. е. они не убивают микробные клетки за счет денатурации их белков, как, напр., бензойная кислота, а препятствуют размножению бактерий за счет нарушения процесса получения микроорганизмами “ростовых факторов”.

Установлено, что для нормальной жизнедеятельности микробной клетки необходимо дигидрофолиевая кислота, которая синтезируется в микробной клетке из дигидропрерина (основание), глутаминовой кислоты и ПАБК.

Схематично синтез дигидрофолиевой кислоты может быть представлен

R’ – остаток глутаминовой кислоты.

В присутствии сульфаниламидного препарата на активном центре фермента происходит конкурентная реакция

Т.о. введение сульфаниламида препятствует синтезу дигидрофолиевой кислоты. Продукт, полученный при этом взаимодействии, не может быть использован бактериальной клеткой в качестве ростового фактора и рост, а, следовательно, и размножение бактерий останавливается вследствие различия в химическом строении и из-за иного размещения плотности электронов на аминогруппах. ПАБК и сульфаниламид конкурируют за дигидроPter. Действие – конкурентное ингибирование.

В то же время, скорость протекания реакции синтеза дигидрофолиевой кислоты из ПАБ кислоты во много раз быстрее, чем скорость конкурентной реакции. Поэтому для получения терапевтического эффекта сульфаниламиды назначаются в больших (“ударных”) дозах для создания высокой концентрации в крови, которые могли бы предупредить возможность использования микробами ПАБ, содержащейся в тканях организма.

Кроме того, при лечении сульфаниламидными препаратами противопоказания одновременны с принятием лекарств, в молекулу которых входит ПАБК – новокаин, дикоин, прокаин и др.

Синтез

Рассмотрим общие методы синтеза.

Синтез препаратов состоит из трех стадий:

2. Получение хлорангидрида сульфаниловой кислоты;

3. Получение соответствующего аминопроизводного R – NH₂;

4. Конденсация хлорангидрида сульфаниловой кислоты с аминопроизводным.

1. Исходные продукты должны содержать ацилорованную аминогруппу, что позволяет предохранить ее от дальнейших превращений в ходе синтеза. На последнем этапе ацилорованный амин гидролизуют.

Хлорангидрид сульфаниловой кислоты можно получить двумя способами:

а) из сульфаниловой кислоты, которую предварительно ацетилируют – защита аминогруппы:

хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты

б) из ацетанилида в присутствии хлорсульфоновой кислоты

ацетанилид

1. Амины синтезируются индивидуально для каждого препарата.

2. Полученный хлорангидрид N-ацетилсульфаниловой кислоты конденсируют с соответствующим амином:

Реакцию следует проводить в слабощелочной среде, чтобы предотвратить взаимодействие выделяющейся HCl с амином: R – NH₂^. HCl, иначе реакция конденсации не пойдет.

4. После этого ацильную группу омыляют, т. к. ацильные производные не обладают терапевтическим эффектом:

- вначале получают натриевую соль, которую обрабатывают кислотой. После этого в некоторых случаях (фталазол, фтазин) полученное соединение ацилируют по аминогруппе.

Физические и химические свойства.

Реакции на подлинность.

Сульфаниламиды – белые с желтоватым кристаллические вещества, плохо растворимы в воде, спирте, растворимы в ацетоне, щелочах и кислотах.

Для повышения растворимости в воде иногда применяют натриевые соли препаратов.

Общие химические свойства и реакции на подлинность (качественные реакции):

1. Большинство сульфаниламидных препаратов являются амфотерными соединениями – проявляют основные и кислотные свойства.

Основные свойства (слабые) обусловлены наличием аминогруппы в ароматическом ядре. Основания растворяются в кислотах с образованием солей:

2. Кислые свойства проявляются сильнее и обусловлены наличием подвижного протона у амидной группы, который способен замещаться на металл с образованием соли. Поэтому они хорошо растворяются в щелочах и карбонатах, причем это истинная соль, атом азота заряжен отрицательно – SO₂ – N^- – R.

3. Наличие аминогруппы в ароматическом ядре придает способность атомам водорода в орто-положении легко замещаться. Поэтому, имея ароматическое ядро, сульфаниламиды могут легко галоидироваться, нитроваться, сульфироваться (из-за наличия первичной аминогруппы)

дибромсульфаниламид

4. Имея в молекуле свободную аминогруппу, сульфаниламиды могут диазотироваться и при сочетании с фенолами давать азокрасители (реакции азосочетания).

азокраситель вишнево-красного цвета, либо в некоторых случаях оранжево-красный осадок.

** в-нафтол

5. Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия с солями тяжелых металлов CuSO₄, CoSO₄, FeSO₄ и т. д. с образованием окрашенных внутрикомплексных соединений:

При этом окраска возникает различная для различных соединений – качественная реакция. Сульфанил натрия с Сu²⁺ дает осадок голубовато-зеленого цвета; этазол – травянисто-зеленый; сульфадиметоксин – желтый с зеленым оттенком, амфорный и т. д.

6. Все сульфаниламидные препараты содержат серу, которую можно определить, окислив препарат конц. HNO₃, при этом образуется H₂SO₄.

Препарат + конц. HNO₃ H₂SO₄ + CO₂ + NO + NO₂ + H₂O + NH₄NO₃

H₂SO₄ определяют с BaCl₂: H₂SO₄ + BaCl₂ BaSO₄ + 2HCl

Количественное определение:

1. Нитритометрия (индикатор – нейтральный красный).

2. Метод нейтрализации

Т. к. возможен гидролиз образующейся соли, то титрование необходимо проводить в неводных растворителях – обычно ацетон - спиртовая смесь. Для очень слабых кислот – в диметилформамиде. Точка эквивалентности определяется либо потенциометрически, либо по индикатору тимол-фталеину. Натриевые соли препаратов титруют кислотой в спиртовоацетоновой среде с индикатором метиловым оранжевым.

Применение:

Применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гопококками, пневмококками, стафилококками, менингококками, кишечной палочкой и др.

По характеру терапевтического действия их можно разделить на 3 группы:

3. Препараты, создающие высокие концентрации в крови (стрептоцид, этазол, сульфадиметоксин, сульфален и др.).

4. Препараты, создающие высокие концентрации в кишечнике из-за плохого всасывания в кровь (фталазол, фтазин).

5. Препараты, создающие высокие концентрации в почках и мочевых путях (уросульфан, сульфадимезин).

Классификация по продолжительности действия

1. Короткодействующие препараты – быстро всасываются, но и быстро выделяются, поэтому каждые 4 часа - новая доза (сопротивление в течение 6 часов).

2. Препараты пролонгированного действия (сульфапиридозин, сульфадиметок-син).

3. Препараты сверхдлительного действия.

Короткодействующие препараты:

1. Стрептоцид Streptocidum

2. Сульфацил-Na Sulfacylum-natrium

3. Уросульфан Urosulfanum

п-аминобензолсульфонилмочевина

Синтез:

Из хлорангидрида N-ацетильного производного сульфаниловой кислоты и мочевины (на самом деле из карбометоксисульфаниловой кислоты):

Химиотерапевтическое действие наиболее выражено к стафилококкам и E.coli.

Быстро всасывается в кровь, выделяется почками в неизменном виде (не метаболизируется печенью) – выделяется быстро, поэтому в моче создается высокая концентрация препарата. Не наблюдается отложения препарата в мочевыводящих путях.

Лечение циститов, ниелитов, ниелонефритов.

4. Этазол Aethazolum

Самый распространенный препарат, но не самый лучший. Название начинается от гетероцикла (так почти всегда называют):

2-(п-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол.

Синтез:

1-ая стадия – общая для всех.

2-ая стадия – синтез 2-аминотиадиазола:

2. Конденсация хлорангидрида пропионовой кислоты с тиосемикарбозидом:

3CH₃CH₂COOH + PCl₃ 3CH₃CH₂COCl + H₃PO₃

пропионовая кислота

тиосемикарбозид

Полученный имин дает таутомерную форму – амин (в присутствии пиридина).

Аминоформу конденсируют с п-ацетиламинобензолсульфохлоридом Ac – NH – Ph – SO₂Cl - и дальнейший гидролиз в HCl (разб.).

Реакция с CuSO₄ – травянисто-зеленый цвет (осадок).

Применять – каждые 4 – 6 часов высокую дозу.

Мало ацетилируется, быстро всасывается, почти не откладывается в почках. Активен против стрептококков, менингококков, гоппококков, дезинтирийных палочек и др.

Отрицательное качество – быстро выводится – надо часто применять в высоких дозах. Ударная доза – 2г. – 4-8 табл, и далее по 0,5г. каждые 4 часа.

5. Фталазол Phthalazolum

2-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-тиазол.

Синтез: Спекание фталиевого ангидрида и норсульфазола.

Фталазол не вступает в реакции диазотирования и азосочетания, поскольку не имеет свободной аминогруппы (не образует азокрасителей).

Подлинность препарата определяется по продуктам омыления разбавленной HCl – омыляет до норсульфазола – определяется по образованию азокрасителя. Реакция с хлорангидридом фталиевой кислоты при нагревании с конц. H₂SO₄ дает ярко-зеленое люминисцентное окрашивание.

Гидролиз – при нагревании. Без нагревания – очень слабый гидролиз (в HCl).

Биологическая активность:

В желудке почти не гидролизуется. Очень плохо всасывается из желудка в кровь и в основном задерживается в кишечнике (накапливается). Постепенно происходит отщепление активной сульфамидной части молекулы, которая и оказывает антибактериальное действие непосредственно в кишечнике (выделяется активный норсульфазол).

Применяется при дизентириях, энтероколитах, гастроэнтеритах и т. д.

Для того, чтобы лекарственный препарат накапливался в кишечнике (слабое всасывание в желудке), надо обязательно блокировать (ацилировать) бензольную аминогруппу. Например, другой представитель

6. Фтазин Phthazinum

6-[п-(о-карбоксибензамидо)-бензолсульфамидо]-3-метоксипиридазин.

Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия:

Эти препараты очень медленно выводятся почками из организма и не метаболизируются – надолго задерживаются в организме, что дает возможность значительно снизить дозы приема – значительно снижает побочные действия веществ.

Представители:

1. Сульфапиридазин Sulfapyridazinum

6-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиридазин

Сульфадиметоксин, cульфален - обязательно наличие в качестве R – радикала 6-тичленного азо-гетероцикла, в котором 1 или 2 атома водорода замещены на метокси – OCH₃ группы.

2.Сульфадиметоксин Sulfadimethoxinum

6-(п-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин.

С Cu²⁺ дает реакцию грязно-желтого цвета с зеленоватым оттенком.

Растворим в разбавленных щелочах и кислотах (за счет свободной аминогруппы и амидогруппы) – реакции азосочетания, комплексообразования с CuSO₄ и т. д.

Синтез: Конденсация ациламинобензолсульфохлорида

с 6-амино-2,4-диметоксипиримидином

Соединение II получают следующим образом:

1) Конденсация циануксусной кислоты с мочевиной – образуется цианацетилмочевина,

где ** - последующая нейтрализация для образования – ОН из – ОNa; циклизация.

*** - метанол + NaOH, - 2NaCl:

3) Конденсация и гидролиз ацетильной группы.

Применение:

Быстро всасывается из пищевого канала. После однократного приема принимают 2г., бактериостатическая концентрация создается через 2 часа и сохраняется в течение суток.

Схема: 1день – 2г, в последующие дни по 0,5 – 1г. в сутки (если 1г., то можно как и по 0,5 – 1 раз в сутки).

Угнетает рост стрептококков, стафилококков, пневмококков, дезинтирийных палочек и др.

Препараты сверхдлительного действия

Сульфален Sulfalenum

2-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин.

С Cu²⁺ дает осадок грязно-зеленого цвета, переходящий в зеленовато-голубой.

Применение:

После приема внутрь максимальная концентрация создается через 4 – 6 часов, бактериостатическая концентрация в крови сохраняется в течение 7 суток.

Схема приема: по 2г. 1 раз в неделю; или первый день 0,8-1г., последующие дни по 0,2-0,25г. ежедневно – для поддержания бактериостатической концентрации.

Назначают при: пневмониях, бронхопневмониях, бронхитах, фарингитах, уретритах, абсцессах, маститах, менингитах, отите и т. д.