Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система «мирена» и ее возможности для применения у женщин репродуктивного возраста

А.В. Тагиева

В нашем столетии создано множество различ­ных моделей ВМС: кольца Ота и Грефенберга, петля Липпса и медьсодержащие спирали. В итоге постоянного совершен­ствования и научного поиска новых средств в 1970-х годах по­явились гормонопродуцирующие ВМС. Первое гормональ­ное внутриматочное средство «Прогестасерт» разработано в США и представляло собой пластиковое ВМС Т-образной формы, из которого со скоростью 65 мкг/сут. высвобождался прогестерон. Однако «Прогестасерт» не получил широкого распространения из-за недостаточного количества прогесте­рона в резервуаре ВМС, которого хватало лишь на 12—18 мес, и приходилось менять «Прогестасерт» каждый год.

В 1975 г. появилось первое сообщение о создании лево-норгестрел-выделяющей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС). Она была разработана в лабораториях фирмы Лейрас в Финляндии и имеет два коммерческих названия «Мирена» и «Левонова». В России ЛНГ-ВМС зарегистрирована как «Мирена».

Конструктивно «Мирена» представляет собой пластико­вое ВМС Т-образной формы длиной 32 мм. В вертикальном стержне «Мирены» имеется резервуар в виде муфты, в кото­ром содержится 52 мг левоноргестрела. Стенки резервуара из­готовлены из полидиметилсилоксана и работают как мембра­на, способная регулировать выделение левоноргестрела в по­лость матки со скоростью 20 мкг/сут. По результатам много­центровых клинических исследований длительность исполь­зования «Мирены» составляет 5 лет. Однако известны иссле­дования, согласно которым контрацептивная эффективность и безопасность «Мирены» сохраняется при ее использовании в течение 7 лет.

Механизм контрацептивного эффекта «Мирены» включа­ет действие как спирали, так и гормона (Ortiz M.E., Сго-xatto H.B., 1987). Однако, по мнению большинства исследо­вателей, основной эффект ЛНГ-ВМС обусловлен локальным влиянием левоноргестрела, вследствие которого происходит:

394 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

сгущение цервикальной слизи, предотвращение пролифера­ции эндометрия, специфическое воздействие на эндометрий, а также на процессы имплантации без подавления овуляции.

При высвобождении из резервуара «Мирены» 20 мкг лево-норгестрела в сутки в эндометрии создается высокая концен­трация гормона. Он оказывает мощное антиэстрогенное вли­яние, и в эндометрии происходят атрофия базального слоя и децидуальная трансформация стромы. В эндометрии утол­щаются стенки артерий, уменьшается количество спираль­ных артериол и наступает тромбоз капилляров (Gu Zh., Zhu P., Luo H. et al., 1995). Кроме того, как и на фоне исполь­зования медьсодержащего ВМС, в эндометрии отмечается воспалительная реакция с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией. Антипролиферативное влияние «Мирены» на эндометрий проявляется в уменьшении объема и длитель­ности менструальных кровотечений.

Указанные морфологические изменения в эндометрии возникают уже через несколько месяцев после введения «Ми­рены», но в последующем не прогрессируют и исчезают пос­ле ее удаления. В течение 1-го мес. после удаления ЛНГ-ВМС менструальная функция полностью нормализуется.

Использование «Мирены» сопровождается снижением се­креции цервикальной слизи и увеличением ее вязкости. По­добные изменения происходят и в секрете маточных труб (Jonsson В., Iandgren В.М., Eneroth P., 1991).

«Мирена» не подавляет функцию гипоталамо-гипофизар-ной системы. Некоторыми исследователями отмечено незна­чительное влияние «Мирены» на функцию гипофиза, прояв­ляющееся торможением секреции ЛГ в середине менструаль­ного цикла, что у некоторых женщин приводило к наруше­нию процессов овуляции и функции желтого тела.

Подавление овуляции на фоне применения «Мирены» не является основным механизмом ее контрацептивного дей­ствия, поскольку в течение первого года у большинства жен­щин менструальные циклы остаются овуляторными. По дан­ным исследования, проведенного в Китае, у 55% женщин в течение первого года отмечались ановуляторные менстру­альные циклы, а результаты европейского сравнительного исследования показали, что 85% менструальных циклов как на фоне применения «Мирены», так и на фоне медьсодержа­щих ВМС были овуляторными к концу первого года (Sivin I., Stern J., 1994).

Чрезвычайно важно, что при использовании «Мирены» отсутствует гипоэстрогения. При сохраненном менструаль-

Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система «Мирена»... 395

ном цикле и на фоне аменореи концентрация эстрадиола ос­тается в пределах нормальных значений, характерных для женщин репродуктивного возраста. Аменорея, возникающая на фоне использования «Мирены», обусловлена лишь ло­кальным влиянием левоноргестрела на эндометрий, а не тор­можением функции гипофиза и яичников.

По контрацептивной эффективности «Мирена» сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от последней контрацептивный эффект «Мирены» полностью обратим. После удаления «Мирены» частота наступления беременнос­тей в течение 12 мес. составляет 79,1—96,4%.

В рамках многих клинических испытаний и сравнитель­ных исследований была продемонстрирована низкая частота наступления беременности: индекс Перля составляет 0,1. При этом частота наступления беременности не зависит от возраста женщины, что не характерно для других ВМС (Si-vin l., 1991).

ВМС «Мирена» — это гестагенсодержащий метод контра­цепции, поэтому его действие сходно с влияниями других ге-стагенсодержащих контрацептивов: мини-пили, норпланта или инъекционного контрацептива Депо-Провера. Однако при использовании «Мирены» концентрация левоноргестре­ла в крови и в органах-мишенях намного ниже, чем при при­менении любого другого гестагенного метода контрацепции, и составляет лишь 2/3 от суточной дозы мини-пили или нор­планта. Поэтому некоторые системные гормональные эф­фекты при использовании «Мирены» выражены незначи­тельно, а у некоторых пациенток не возникают совсем. К этим эффектам относятся ациклические кровянистые вы­деления в первые месяцы после введения «Мирены», акне, головные боли, депрессия, напряжение и болезненность мо­лочных желез. Большинство побочных эффектов возникает в течение первых 3 месяцев использования «Мирены», а затем самопроизвольно исчезает.

Как и при использовании других гестагенсодержащих ме­тодов контрацепции, на фоне применения «Мирены» иногда развиваются функциональные кисты яичников. Но если этот феномен встречается у 57% женщин, использующих ми­ни-пили, то частота функциональных кист при использова­нии «Мирены» составляет 12%. Как правило, кисты яичников исчезают без лечения и не являются показанием ни для удале­ния ВМС, ни для хирургического вмешательства.

Известен недостаток медьсодержащих ВМС — повышение объема и длительности менструального кровотечения, что

396 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

в некоторых случаях приводит к анемии (Chi I., 1993). На фо­не применения «Мирены» отмечается значительное умень­шение объема менструальной кровопотери.

Межменструальные кровянистые выделения из половых путей — частое явление при использовании гестагенсодержа-щих методов контрацепции. В первые 3 мес. использования «Мирены» также возникают мажущие кровянистые выделе­ния, которые значительно реже отмечаются к 6-му месяцу ис­пользования, а к концу 1-го года у 10% женщин возникает аменорея.

Использование «Мирены» способствует уменьшению час­тоты воспалительных заболеваний органов малого таза. По данным европейского многоцентрового сравнительного исследования, частота воспалительных заболеваний органов малого таза и эндометрита у женщин, использующих «Мире-ну» и медьсодержащее ВМС, была одинаковой в обеих груп­пах. «Мирена» осуществляет защитное влияние в отношении развития воспалительных заболеваний органов малого таза за счет повышения вязкости цервикальной слизи, что препят­ствует прохождению в полость матки патогенных микроорга­низмов, а также за счет значительного уменьшения длитель­ности и интенсивности менструального кровотечения.

Применение «Мирены» не влияет на артериальное давле­ние или массу тела женщины, а также на липидный профиль, свертывающую систему крови и активность печеночных фер­ментов.

Частота внематочных беременностей при использовании «Мирены» составляет 0,2 на 1000 женщин/лет. Для сравнения у медьсодержащих ВМС этот показатель составляет 0,9 на 1000 женщин/лет.

Первоначально «Мирена» была разработана как метод контрацепции. Но в ходе клинических испытаний оказалось, что кроме высокой контрацептивной надежности она облада­ет рядом лечебных свойств (Chi I., Fair G., 1994).

В основном лечебные эффекты «Мирены» обусловлены ее специфическим влиянием на эндометрий. В противополож­ность медьсодержащим ВМС, на фоне которых менструаль­ные кровотечения становятся более обильными и длительны­ми, при использовании «Мирены» у большинства женщин менструации становятся скудными, а у некоторых пациенток возникает олигоменорея и даже аменорея. Подавление функ­ции эндометрия дает лечебный эффект при таких состояниях, как идиопатическая гиперполименорея (обильные менстру­альные кровотечения при отсутствии органической патоло-

Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система «Мирена»... 397

гии эндометрия) и дисменорея. Причем по эффективности лечения гиперполименореи «Мирена» превосходила чаще всего применяемые в этих случаях хирургические методы — гистероскопическую аблацию, эндометрио- и гистерэкто­мию.

Существуют также полученные в ходе клинических иссле­дований данные о том, что «Мирена» является намного более эффективным методом лечения болезненных менструаций (дисменореи) по сравнению с традиционными средствами (нестероидные противовоспалительные средства — индомета-цин, вольтарен, ибупрофен и т.д.). У женщин с обильными и длительными менструациями нередко возникает железоде-фицитная анемия, а уменьшение объема и длительности мен­струальной кровопотери на фоне применения «Мирены» приводит к увеличению уровня гемоглобина в крови и общих запасов железа в организме у женщин с анемией.

Существуют клинические данные о том, что на фоне при­менения «Мирены» значительно уменьшается выраженность симптомов предменструального синдрома.

В двух клинических исследованиях получены успешные результаты при использовании «Мирены» для лечения гипер­плазии эндометрия и при проведении заместительной гормо­нальной терапии эстрогенами у женщин в перименопаузе. В ходе этих исследований показано, что регрессия эндомет­рия происходит не только в местах соприкосновения с ВМС и не только в поверхностных слоях, но захватывает тотально всю толщу слизистой оболочки матки.

В многоцентровом исследовании продемонстрировано, что на фоне использования «Мирены» происходит значитель­ное снижение частоты миомы матки. При этом размеры мио­мы матки уменьшались через 6—18 мес. использования «Ми­рены».

Применение «Мирены» для защиты эндометрия при про­ведении заместительной гормонотерапии эстрогенами обла­дает рядом преимуществ перед другими видами гестагенов: минимальная кровопотеря и даже полное ее отсутствие у не­которых пациенток, а также отсутствие системных побочных влияний на организм женщины.

Другим возможным показанием для применения «Мире­ны» является ее использование в комбинации с тамоксифе-ном при лечении рака молочной железы (Neyen P., De Muyl-derX., van Belle Y. et al.,1994). В настоящее время тамоксифен довольно широко используется гинекологами и онкологами. Известно, что, являясь частичным агонистом эстрогенов,

398 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

этот препарат способствует повышению риска возникнове­ния гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому изучается воз­можность использования «Мирены» у пациенток, получаю­щих лечение по поводу рака молочной железы.

Учитывая особые свойства «Мирены», ее рекомендуют женщинам различных возрастных групп, особенно пациент­кам с обильными и болезненными менструациями, с непере­носимостью оральных контрацептивов, с обильными мен­струальными кровотечениями на фоне медьсодержащих ВМС.

Однако «Мирена» не рекомендуется как средство контра­цепции первого выбора молодым, нерожавшим женщинам моложе 25 лет, а также в период лактации.

Использование «Мирены» противопоказано при беремен­ности или подозрении на нее, острых или обострении хрони­ческих воспалительных заболеваниях половых органов, под­твержденной или подозреваемой злокачественной опухоли матки или шейки матки, аномальных маточных кровотечени­ях неустановленной этиологии, аномалиях развития матки, остром гепатите, остром тромбофлебите или тромбоэмболи-ческих нарушениях.

Техника введения «Мирены» немного отличается от тех­ники введения обычных внутриматочных средств в основном из-за особенностей конструкции ЛНГ-ВМС (несколько больший диаметр резервуара с гормоном). Поэтому при вве­дении «Мирены» в некоторых случаях рекомендуется исполь­зовать большее расширение канала шейки матки. Кроме того, может потребоваться и местная анестезия, например, в виде спрея, содержащего лидокаин. «Мирену» можно вводить женщине в любое время менструального цикла, а также непо­средственно после аборта в первом триместре при условии, что исключено наличие инфекции в матке и в цервикальном канале. После родов «Мирену» можно ввести не ранее чем че­рез 6 нед. (Heikkila M., 1982).

«Мирена» — длительно действующий метод контрацеп­ции, обладающий специфическими особенностями, поэтому от врача требуется максимальное внимание при консультиро­вании пациенток. Безусловно важно довести до них инфор­мацию о высокой эффективности и надежности «Мирены». Особое внимание необходимо уделять проблеме появления ациклических кровянистых выделений в первые 2—3 месяца использования «Мирены». Женщина должна быть преду­преждена о том, что в дальнейшем эти кровянистые выделе­ния станут менее продолжительными и уменьшатся в объеме,

Левоноргестрел-содержащая внугриматочная система «Мирена»... 399

а затем совсем прекратятся. Необходимо доступным языком разъяснять женщине характер олигоменореи и аменореи, ко­торые могут возникнуть к концу первого года, и тот факт, что они не являются признаками наступления беременности или менопаузы. Необходимо объяснить женщине, что причина аменореи - это особые изменения, происходящие в матке, и функция яичников при этом не нарушается.

Врач должен рассказать пациентке и об особых лечебных свойствах «Мирены». Это особенно важно для многорожав-ших женщин и женщин с обильными менструациями, кото­рые входят в группу риска по развитию железодефицитной анемии. Пациентке необходимо рассказать о повышении концентрации гемоглобина, запасов железа в организме, улучшении общего самочувствия, а также о лечебном эффек­те «Мирены» в отношении симптомов гиперполименореи, альгоменореи и предменструального синдрома.

Во время консультации следует также отметить, что «Ми­рена» — это полностью обратимый и безопасный метод конт­рацепции.

Перед введением «Мирены» необходимо провести: обще-клиническое обследование (общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, бактериоскопию отделяемого из влагалища и УЗИ малого таза. Через 1 мес. после введения «Мирены» проводится первый контрольный осмотр, а следу­ющий — через 3 мес. В дальнейшем достаточно ежегодного осмотра. Желательно рекомендовать пациентке вести мен­струальный календарь и проводить самообследование для то­го, чтобы не пропустить экспульсию «Мирены».

При отсутствии менструального кровотечения в течение 6 нед. после последней менструации необходимо исключить возможность беременности (определить р-ХГ в моче или в крови), а также провести влагалищное и ультразвуковое ис­следование для исключения экспульсии ВМС. Результаты проведенного исследования выявили высокую контрацеп­тивную эффективность «Мирены» (100%) у женщин репро­дуктивного возраста.

Нами установлено, что наиболее частыми побочными ре­акциями при ее применении являлись межменструальные кровянистые выделения, аменорея, нагрубание молочных желез, акне.

Межменструальные кровянистые выделения наблюдались у 50,8% женщин, причем наибольшая их частота зарегистри­рована через месяц после ее введения, в большинстве случаев они были скудными и кратковременными.

400 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

Аменорея наступила у 38,5% женщин к концу 1 -го года ис­пользования «Мирены» и была обусловлена локальным влия­нием левоноргестрела на эндометрий — торможением проли-феративных изменений и временным прекращением в нем циклических процессов.

Изучение состояния системы гемостаза в течение одного года применения «Мирены» показало, что все параметры на­ходились в пределах возрастных нормативных значений. Со­держание основных субстратов свертывания крови — фибри­ногена, факторов протромбинового комплекса и тромбоци­тов существенно не менялось. Агрегационная активность тромбоцитов была более лабильной, но ее интенсивность так­же находилась в пределах нормы.

К концу 1-го года использования «Мирены» уровень гемо­глобина крови повысился у 89,2% женщин.

Антианемический эффект при применении «Мирены» объясняется не только уменьшением объема менструальной кровопотери, но и изменением характера менструального цикла(олигоменорея, аменорея).

С целью изучения влияния «Мирены» на липидный спектр крови проведено исследование уровня общего холес­терина и его распределения по фракциям липопротеидов раз­личной плотности (липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липо­протеиды очень низкой плотности (ЛПОНП)) и коэффици­ента атерогенности (КА) в динамике контрацепции.

Результаты нашего исследования выявили незначительное повышение содержания общего холестерина, начиная с 6-го месяца контрацепции, которые, однако, оставались в преде­лах нормативных значений. Статистически достоверных из­менений триглицеридов в динамике контрацепции не наблю­далось. Уровни ХС-ЛПВП увеличились, но это увеличение не было достоверным, и они оставались в пределах возрастной нормы на протяжении всего периода наблюдения. Аналогич­ные данные получены при анализе показателей ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и КА. Обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод об отсутствии каких-либо сущест­венных изменений параметров липидного спектра крови на фоне применения «Мирены» и согласуются с результатами исследований T.Rabe и соавт. (1992), K.Singh и соавт. (1997).

Согласно полученным результатам, на фоне применения «Мирены» в течение 12 мес. ни у одной пациентки не было отмечено клинических проявлений воспалительных заболе­ваний гениталий. Защитное влияние «Мирены» обусловлено

Левоноргестрел-содержащая внугриматочная система «Мирена»... 401

образованием под воздействием левоноргестрела густой, плотной цервикальной слизи, препятствующей проникнове­нию в полость матки патогенных микроорганизмов, сокра­щением объема и длительности менструации, а также разви­тием атрофии эндометрия, который становится менее уязви­мым для инфекционных агентов.

Выявлен терапевтический эффект «Мирены» у пациенток с симптомами первичной дисменореи и предменструального синдромома. У 20% женщин с первичной дисменореей через 5—6 мес. использования «Мирены» отмечено исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений.

Кроме того, у 21,5% женщин с предменструальным синд­ромом наблюдалось значительное улучшение общего состоя­ния уже на 5—6-м месеце применения «Мирены», которое вы­ражалось в исчезновении таких симптомов, как раздражи­тельность, слабость, вздутие живота, снижение трудоспособ­ности и отеки нижних конечностей.

Внугриматочная система с левоноргестрелом «Мирена» представляет собой качественно новый метод внутриматоч-ной контрацепции, сочетающий высокую эффективность внутриматочных контрацептивных средств и лечебные свой­ства оральных контрацептивов. Эффективность «Мирены» сравнима с эффективностью хирургической стерилизации (индекс Перля составляет 0,1), но в отличие от последней «Мирена» — обратимый метод контрацепции. Клинический опыт применения «Мирены», полученный в ходе множества многоцентровых испытаний, показал, что «Мирена», создан­ная изначально для внутриматочной контрацепции, может также применяться для лечения таких заболеваний, как ги-перполименорея, гиперплазия эндометрия, миома матки, эн-дометриоз, а также для защиты эндометрия у женщин, полу­чающих лечение тамоксифеном или заместительную гормо­нотерапию эстрогенами.