Рис. 2. Влияние кишечной микробиоты на развитие злокачественных новообразований

Показаны механизмы, посредством которых дисбактериоз способствует канцерогенезу и росту опухоли в тканях груди, толстого кишечника, гепатобиллиарной системы, желудка.

Микробиота кишечника также была связана с рядом других злокачественных новообразований, включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК)³² и злокачественные новообразования груди³³ (рис. 2). В печень посредством портальной вены попадают различные кишечные метаболиты, в том числе микробные, которые могут вызвать воспалительные изменения и оказаться гепатотоксическими, поэтому потенциально могут способствовать канцерогенезу. Например, микробная модификация первичных желчных кислот, продуцируемых печенью, до вторичных желчных кислот, таких как дезоксихолевая кислота, которая может вызывать повреждение ДНК и является гепатотоксичной³⁴.

Кроме того, нарушение баланса первичных и вторичных желчных кислот изменяет

аккумуляцию NK-киллеров в печени, которые могут предотвращать как первичный, так и метастатический рост опухоли на моделях мышей³⁵. Микробиота кишечника также связана с ответом на инфекционный гепатит и ожирение (дисбиоз коррелирует с высоким уровнем желчных кислот, включая дезоксихолевую кислоту, в печени, что может усиливать прогрессию опухоли за счет усиления экспрессии генов IL6 и TNFA, связанных с воспалением) и с развитием неалкогольного стеатогепатита (за счет повышения уровня липополисахарида, рекрутирования макрофагов в печень и активации TLR4, что было показано на мышиной модели. TLR4 может активировать звездчатые клетки печени и усиливать фиброз печени через сигнальный путь TGFB³⁶), а также с другими патологиями, каждая из которых может вызвать цирроз, способствующий развитию гепатоцеллюлярного рака²⁹.

Предполагается, что микробиота кишечника может способствовать развитию злокачественных новообразований молочных желёз за счет влияния:

1) на метаболизм стероидов, в частности, за счет своей способности изменять профиль циркулирующих эстрогенов³⁷. Конъюгированные эстрогены, выделяемые с желчью, могут быть деконъюгированы бактериями в толстом кишечнике, обладающими бета-глюкуронидазной активностью, что впоследствии приводит к реабсорбции эстрогена в кровоток;

2) на энергетический обмен, замедление которого приводит к ожирению. Микробиота участвует в синтезе короткоцепочечных жирных кислот и вторичных солей желчных кислот, которые регулируют энергетический обмен³⁸;

3) на противоопухолевый иммунитет³⁹. Например, жирные кислоты бактерий бутират и пропионат способны ингибировать гистоновые деацетилазы опухолевых клеток хозяина. Липополисахарид, основной компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий, активирует toll-подобный рецептор 4 (TLR4) на поверхности клетки хозяина, таким образом рекрутируя Т-клетки против опухолевых клеток. Более того, пиридоксин (витамин B6) бактериального происхождения, может стимулировать противоопухолевый иммунный надзор хозяина⁴⁰.

Микробиомные анализы нормальных образцов и образцов биопсии пищевода Барретта и эзофагита показывают значительную разницу между микробиотой здорового пищевода, в котором преобладает род Streptococcus, и микробиотой пищевода с перечисленными выше заболеваниями, в котором увеличено относительное количество грамотрицательных анаэробов⁴¹. Точно так же A. Gall и её коллеги обнаружили(вот это правильно, так же надо везде), что Streptococcus - наиболее распространенный род в нормальном пищеводе или при рефлюкс-эзофагите, но в пищеводе Барретта преобладает род Veillonella; род Fusobacterium был обнаружен только в пищеводе с рефлюкс-эзофагитом или пищеводе Барретта, но не в нормальном пищеводе⁴². В другом исследовании в когорте пациентов с пищеводом Барретта была обнаружена связь между соотношением родов Streptococcus и Prevotella и абдоминальным ожирением, а также длиной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, которые являются двумя известными факторами риска аденокарциномы пищевода Барретта⁴².

Постепенно накапливаются данные, связанные с влиянием микробиоты на развитие опухолевых заболеваний, однако ещё многое предстоит узнать о механизмах, лежащих в основе этого, а также об оптимальных стратегиях модуляции микробиоты кишечника или других органов для разработки мероприятий по лечению и профилактике онкологических заболеваний.