Влияние витаминов и биологически активных веществ

Большое количество исследований посвящено влиянию различных витаминов и микронутриентов на здоровье человека, в том числе и в контексте профилактики и лечения злокачественных новообразований.

Витамин А обладает двойственной ролью и в зависимости от концентрации может действовать как антиоксидант или как прооксидант (в случае пристутствия витамина в высоких концентрациях). В исследовании S. Oliveira и соавт., проведенном на клеточных линиях меланомы мышей (B16-F10), было установлено, что в низких концентрациях (0.1 мкг/мл) витамин A действует как антиоксидант, в значительной степени усиливает цитотоксичность макрофагов и обладает противоопухолевой активностью, что может использоваться для лечения опухолей, однако в высоких концентрациях (100 мкг/мл) витамин способен действовать противоположным образом⁴³. (очень хорошо!) Мета-анализ показал, что витамин А способствует снижению развития в популяции Северной Америки злокачественные новообразования яичников⁴⁴. В исследовании авторов Zhang, X. et. al (очень хорошо!) была обнаружена обратная связь между употреблением витамина А, уровнем витамина А в крови и риском развития рака шейки матки⁴⁵. Потребление витамина А и бета-каротина также способствует снижению риска рака легких⁴⁶. Тем не менее высокие дозы при совместном приеме бета-каротина (в суточной дозе 30 мг) и витамина А (в суточной дозе 25000 МЕ) могут увеличить риск рака легких у рабочих, подвергшихся действию асбеста⁴⁷. Причиной этого может быть разное влияние бета-каротина, содержащегося в пищевых добавках и в пищевых продуктах, а также разное действие бета-каротина в зависимости от дозы — как прооксиданта или как антиоксиданта. Точные механизмы действия витамина А в зависимости от дозы пока не установлены. Мета-анализ 2017 года показал, что включение биоактивных добавок с витамином А может способствовать повышению риска возникновения онкологических заболеваний⁴⁸.

Витамин Д в форме активных метаболитов способен снижать уровень клеточной пролиферации и индуцировать апоптоз, снижать уровень воспаления, ингибировать ангиогенез. Помимо этого метаболиты витамина Д способны защищать клетки от гипоксии, а также окислительного стресса⁴⁹, воздействуя на митохондрии и снижая количество митохондриальных АФК⁵⁰. Было установлено, что высокий уровень кальцитриола обратно коррелирует с риском рака молочной железы. Эпителиальные клетки молочной железы экспрессируют витамин Д-рецепторы и фермент CYP27B1, превращающий кальциферол в активный метаболит кальцитриол⁴⁹. Противоопухолевые эффекты витамина Д объясняются его способностью связывать инсулиноподобный фактор роста, обладающий митогенным действием, а также — прогестерон и эстрадиол, способствующие канцерогенезу молочных желез, однако противоопухолевый эффект имеет больший потенциал у женщин молодого возраста⁵¹. Вероятно, возрастное снижение уровня инсулиноподобного фактора роста и женских половых гормонов, а также активация других механизмов возникновения рака молочных желез у женщин старшего возраста (генетические факторы, действие канцерогенов, вредные привычки, ожирение) обуславливают несостоятельность данных механизмов витамина Д препятствовать канцерогенезу. Данные разных исследований о влиянии витамина Д на канцерогенез остаются противоречивыми. Вероятно, причиной отсутствия влияния витамина Д на риск опухолей в некоторых случаях может быть низкая усваиваемость его из продуктов питания. В мета-анализе 2019-го года сообщается, что существует прямая связь между недостатком в сыворотке крови кальциферола и повышенным риском рака молочной железы. Однако связь между количеством потребляемых пищевых добавок с витамином Д и риском рака молочной железы слабее. Авторы предполагают, что более эффективным способом восполнения дефицита витамина Д является воздействие солнечного света, а не потребление продуктов питания с его высоким содержанием⁵².

Можно добавить про влияние витамина Д на рак толстого кишечника

Широко известно свойство витамина Е ингибировать перекисное окисление липидов⁵³, что определяет его возможность снижать степень окислительного стресса, играющего большую роль в возникновении дегенеративных и онкологических заболеваний, а также клеточном старении^54,55. Однако, несмотря на то что механизм антиоксидантного действия витамина Е в настоящее время установлен, изучение биологической роли его метаболитов, а также активности различных изомеров витамина Е до сих пор является предметом исследований. Более того, в необычных физиологических условиях, например, связанных с различными болезненными состояниями, антиоксиданты в некоторых случаях не работают должным образом, тем самым инициируя прогрессирование перекисного окисления липидов клеточной мембраны и повреждение белков и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)⁵⁴. Проведено достаточное количество исследований о влиянии уровня потребления витамина Е на риск возникновения и прогрессирования различных форм злокачественных новообразований, и результаты данных исследований противоречивы. Недавние мета-анализы (где?) показали, что потребление витамина Е обратно связано с риском рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака поджелудочной железы⁵⁶, но в то же время высокое потребление витамина Е с пищей и пищевыми добавками не оказало значительного влияния на риск возникновения злокачественных новообразований яичников⁵⁷. Более того, результаты некоторых исследований указывают на то, что прием добавок, содержащих витамин Е может способствовать повышенному риску возникновения рака простаты и аденоме толстого и прямого кишечника⁵⁸. Однако в исследовании Yonghai Dong et al. сообщается, что более низкие концентрации витамина Е в сыворотке крови напрямую связаны с колоректальным раком⁵⁹[U1].

В последнее время установлено, что функции витамина К выходят далеко за пределы регулирования гемостаза. В проспективном когортном исследовании (название исследования)  установлено, что потребление витамина К₂ снижает смертность от рака легких и простаты⁶⁰. Противоопухолевая активность витамина К обусловлена его способностью подавлять активность циклин-зависимой киназы-4 (протеинкиназа-4 клеточного деления) и повышать экспрессию белка p16INK4a, который является ингибитором циклин-зависимой киназы. Это приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 и торможению пролиферации⁶¹. Витамин К способен усиливать апоптоз, индуцируя активность каспазы-3⁶². Разные формы витамина К по-разному влияют на MAPK-путь, в конечном итоге приводя к подавлению рака толстой кишки⁶³, лейкемии⁶⁴ и меланомы⁶⁵. Витамин К₂ также способен подавлять протоонкоген c-MYC. Однако двойственная роль витамина К заключается в том, что он способен повышать активность Gla-зависимого белка Gas6, который усиливает клеточную пролиферацию и повышает риск канцерогенеза. Антагонисты витамина К (например, варфарин) способны подавлять активность Gas6, препятствуя его взаимодействию с белком axl, что может обуславливать их противоопухолевую активность, однако при этом теряются противоопухолевые эффекты витамина К⁶⁶.

На канцерогенез оказывают влияние и водорастворимые витамины, к которым относятся витамины группы B и витамин С.

Было установлено, что более высокий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови связан с более низким риском возникновения рака легких. Более того, протективный эффект был более выражен у бывших курильщиков, чем у некурящих людей и тех, кто курил на момент исследования⁶⁷. Вероятно, это связано с восстановлением под действием фолиевой кислоты нормальной структуры эпителия, подвергшегося метаплазии после длительного курения, что подтверждают ранее проведенные исследования⁶⁸. Недавний мета-анализ исследований влияния витаминов группы В на риск возникновения рака пищевода указывает на то, что потребление витамина В6 и фолиевой кислоты обратно связано с риском возникновения рака пищевода, и данные витамины могут применяться для его профилактики. Противоположный результат получен для витамина В12. Авторы исследования (какого?) обнаружили прямую связь между уровнем его потребления и риском возникновения рака пищевода (с увеличением дозы на 1 мкг, риск возникновения рака возрастает на 2%), особенно у жителей Европы и США (средние суточные дозы — 8,11 и 4,64 мкг соответственно), но не у жителей Австралии, потребляющих витамин В12 в меньших количествах (средняя суточная доза - 2.17 мкг). Корреляция между употреблением витамина В2 и риском возникновения рака пищевода обнаружена не была⁶⁹. Sui-Liang Zhang et al обнаружили связь между употреблением добавок, содержащих витамин B, и сниженным риском возникновения меланомы, однако для других видов злокачественных новообразований такой закономерности установлено не было⁷⁰. Были проведены исследования по влиянию фолиевой кислоты на различные виды онкологических заболеваний. Сообщается, что фолиевая кислота может обладать протективным действием в отношении рака молочной железы⁷¹ и рака пищевода⁷², однако влияние длительного приема фолиевой кислоты на риск возникновения колоректального рака не установлено⁷³.

Витамин С может обладать двойственной ролью, поскольку результаты исследований, посвященных его действию на канцерогенез, весьма противоречивы. Некоторые исследователи сообщают о его антиоксидантной активности и способности защищать от повреждения ДНК⁷⁴, что может обуславливать его противоопухолевую активность. Имеется большое количество данных о положительных эффектах витамина С, таких как снижение риска возникновения рака легких⁷⁴, снижение смертности при раке молочной железы⁷⁵, усиление действия иммунотерапии⁷⁵ и лекарственной терапии⁷⁶ злокачественных новообразований в высоких дозах. Однако по результатам последних исследований витамин С может оказывать не только положительные эффекты. Существуют данные, что витамин С может выступать в роли прооксиданта. Прооксидантная активность витамина С зависит главным образом от наличия железа. Железо, восстановленное аскорбатом до Fe²⁺, легко вступает в реакцию Фентона, что приводит к образованию активных форм кислорода (в том числе высокореактивного гидроксильного радикала, так как железо способно расщеплять связь O–O в перикиси водорода)^55,77. Тем не менее считается, что в нормальном состоянии H₂O₂ утилизируется соответствующими ферментными системами, которые не работают в опухолевых клетках. В опухолевых клетках наблюдается ингибирование активности ферментов, нейтрализующих окислительный стресс, например каталазы и супероксиддисмутазы⁷⁸, поэтому прооксидативный потенциал аскорбата рассматривается в контексте клеток с нарушенным метаболизмом, например, опухолевых клеток. В то же время, прооксидантные свойства витамина С могут оказаться полезными, так как опосредуют активацию ферментов репарации и удаление из ДНК 8-оксо-2′-дезоксигуанозина, который является маркером свободнорадикального повреждения ДНК. Такое неоднозначное влияние витамина С пока не позволяет сделать окончательный вывод, может ли он вызывать нарушения в здоровых клетках или однозначно являться протективным фактором. Некоторые исследователи указывают также на способность витамина С вызывать резистентность к противоопухолевой терапии⁷⁹.

В систематическом обзоре из базы данных Cochrane не только не было обнаружено положительного влияния селена на снижение риска возникновения опухолевых заболеваний (высокая степень достоверности доказательств), но и сообщалось о более высокой заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) высокой степени злокачественности и диабетом 2 типа у участников, получавших селен (тем не менее, не было получено четких доказательств влияния исходного уровня селена на исходы)⁸⁰. Однако другой метаанализ показал, что селен, скорее всего, играет защитную роль против развития РПЖ и его прогрессирования на поздних стадиях, и авторы (написать первого автора и др.) предполагают, что биодобавки с селеном могут быть предложены для профилактики рака простаты⁸¹. Селен снижает риск возникновения рака легких в группах населения с низким селеновым статусом (сыворотка <106 нг/мл), увеличивает частоту у лиц с более высокими уровнями селена в сыворотке (>126 нг/мл), а также снижает частоту возникновения рака желудка⁵⁸.

Что касается других минералов, была обнаружена обратная связь между высоким потреблением кальция с пищей и вероятностью возникновения глиомы⁸². (написать какое исследование)

В обзорной статье авторов Mokbel K. et al (отлично!) были собраны данные, свидетельствующие о пользе различных микронутриентов и витаминов для профилактики рака молочных желёз⁸³. Витамин D3, фолиевая кислота, витамин B6 и бета-каротин, некоторые пищевые микронутриенты, а именно куркумин, пиперин, сульфорафан, индол-3-карбинол, кверцетин, эпигаллокатехингаллат и w-3 / w-6 полиненасыщенные жирные кислоты показали свою эффективность посредством уменьшения свободнорадикальных процессов, а также ингибирования пролиферации, инвазии, ангиогенеза и метастазирования уже в сформировавшейся опухоли⁸³. Систематический обзор и мета-анализ показал, что высокие концентрации ликопина и α-каротина в пище и циркулирующей крови обратно пропорциональны риску РПЖ. Тем не менее, ликопин не был связан со снижением риска позднего РПЖ^48,84.

В систематическом обзоре и мета-анализе Schwingshackl L. et al. минералы (селен, цинк, магний), а также полиненасыщенная, относящаяся к классу омега-3, эйкозапентаеновая кислота не показали значительного снижения риска⁸⁵. (заболевания чем?)

Нами было найдено большое количество противоречивых данные, что говорит о недостаточности качества исследований (которые проводятся в том числе на малых группах пациентов), отсутствии единых протоколов изучения БАДов, заинтересованности фармакологических компаний в получении положительных результатов и т.д.