И ее значение для технологии лекарств

Биофармация является теоретической основой технологии лекарств. Сам термин «биофармацня» появился впервые в научной формации США в начале 60-годов текущего столетия и вскоре получил между­народное признание. Этим коротким словом удачно и достаточно пол­но определен комплекс зависимостей, связывающий между собой ле­карственное средство и лечебный (профилактический) эффект приго­товленного лекарства.

Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, кото­рый должно пройти любое лекарственное вещество в организме. Упро­щенно схему этого пути можно представить в следующем виде.

Факторы, влияющие на

скорость и полноту

абсорбции

I. Лекарство (препарат в лекарственной форме) ^_ в месте введения (применения)

Фармацевтические

II. Лекарственное вещество в биожидкости на _ч_ месте абсорбции

Фармацевтические и физиологические

III. Лекарственное вещество (или метаболиты) в крови (или в тканях)

Физиологические и биохимические

IV. Элиминация продуктов биотрансформации ле­
карственного вещества (почки, желудочно-ки- ■*-
шечпый тракт, легкие, потовые железы)___________

Биохимические

Первой стадией является путь введения лекарства — пероральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекцион­ный и т. д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвобо­диться из формы, в которую оно облечено (таблетки, суппозитории, мази, инъекции и др.) и продиффундировать (пройти путь) до назна­ченного места абсорбции (всасывания).

На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологи­ческую жидкость, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На ки­нетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические растворы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ, например поверхностно-активных, повы­шающих кинетику диффузии, а также.'влияние технологических фак­торов, например механической прочности таблеток на скорость раство­рения веществ, в них находящихся. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной ак­тивности клетки, ее гидратированности и др.

Важное значение для всасывания имеют несомненно такие физиоло­гические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиоло­гическим факторам принадлежит основная роль на третьем этапе вса­сывания, когда лекарственное вещество или его метаболиты распреде­ляются в организме — в кровяном русле или тканях.

На заключительном этапе движения лекарственного вещества в ор­ганизме доминирующими являются биохимические факторы, обуслов­ливающие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию ('выведение) конечных веществ нз организма через поч­ки, желудочно-кишечный тракт, легкие, потовые железы.

Анализируя схему, нетрудно представить, что количественная сторо­на процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется прежде всего эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции. Эффективность высвобождения лекарственных ве­ществ находится в прямой зависимости от фармацевтических факто­ров п их последовательного использования для продвижения действу­ющего вещества по схеме: 1) выбор химического состояния; 2) выбор физического состояния; 3) влияние вспомогательных веществ; 4) влия­ние одновременно принятых медикаментов; 5) выбор лекарственной формы; 6) выбор пути введения; 7) установление точной дозировки; 8) влияние фармакотехнологических факторов; 9) определение роли физиологических факторов, свойственных отдельным лицам.

Изучение влияния указанного комплекса факторов, способствующих транспорту лекарственных веществ в организме и проявлению их ле­чебной активности, является основным содержанием биофармации. Однако изучение фармацевтических факторов неразрывно связано с воздействием на продвижение лекарственных веществ в организме (начиная частично уже со второй стадии абсорбции) физиологических и биохимических факторов, которые изучаются другой близкой об­ластью научных знаний — фармакокинетикой. Таким образом, полное представление о взаимосвязях между лекарственным веществом — лекарством и лечебным эффектом дает биофармация в сочетании с фармакокинетикой. Значение элементов фармакокинетики поможет технологу в оптимальном варианте применить знание биофармации для создания эффективного лекарства.

Исследования последних трех десятилетий, проведенные отечествен­ными и зарубежными учеными с привлечением современных физико-химических, фармакологических и биохимических методов, позволили достаточно глубоко и достоверно разобраться в тех сложных взаимо­отношениях, которые сложились между лекарством как особой физи­ко-химической системой, и макроорганизмом как биологической систе­мой тех факторов, которые обусловливают эти взаимоотношения.

Биофармацевтическим вопросам в нашей стране уделяется большое внимание. В каждом научно-исследовательском институте, где изыски­ваются новые лекарственные средства, имеются специальные лабора­тории технологии лекарственных форм, в задачу которых входит раз­работка для нового лекарственного препарата рациональной формы

его применения. Применение ни одного нового препарата не разреша­ется, если для него не предложена разумная лекарственная форма, если не решены вопросы по композиции основообразующих и других вспомогательных веществ, если не найдены наиболее совершенные ме­тоды производства лекарства.

В СССР создан Всесоюзный биофармацевтический центр (во ВНИИФ), в задачу которого входят координирование научных иссле­дований по биофармации, апробация результатов исследований и методик, рекомендации по внедрению их в практику здравоохра­нения.

Значение физико-химических свойств и физического состояния лекарственных веществ

Первопричиной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного вещества оказывают сущест­венное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперсности, форма частичек, растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде все­го к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препа­ратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон-ацетат—в пяти и т. д. Получение той или иной кристаллической модификации обусловливается комплек­сом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природ­ного сырья), и в большей степени — от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа раство­рителя, давление и т. д.).

Полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т. д., а следова­тельно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зави­сит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабиль­ность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические модификации обычно более рас­творимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасыва­ются. Например, одна из модификаций (метастабильная) растворяет­ся в концентрации 1200 мг/л, а другая (стабильная) —только 60 мг/л.

Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только лри их получении (выделении) очистке и сушке, но и при при­готовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения послед­них. В последнем случае полиморфные превращения зависят от усло­вий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовле­нии лекарственных форм вспомогательных веществ.

Химическое состояние. Одно и то же вещество может быть исполь­зовано в качестве лекарственного средства в разных химических со­стояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из ос­нования может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бро­мид. Его растворимость будет равна соответственно 1: 800, 1:34,

1: 16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как об­ладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику вса-сывания.

Еще более разителен следующий пример. При замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении ос­новной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угне­тать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Продолжая примеры, можно напомнить, что производство буровской жидкости основывается на получении только однозамещенного ацета­та алюминия, а не каких-либо других солей, поскольку антисептиче­ское действие свойственно только этому соединению.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечни­ка) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация во­дородных ионов влияет также на растворимость, коэффициент распре­деления лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смеще­ния, точность дозирования и т. д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота вса­сывания лекарственного вещества при любых способах его назначе­ния, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь три­виальная технологическая операция, как измельчение, имеет непо­средственное отношение к фармакотераневтическому эффекту ле­карств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в ви­де порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микроннзировашюго) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количе­ство всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при на­значении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их рас­творимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав эффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их ми-целлярной структурой. В присутствии достаточных количеств поверх­ностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически не­растворимые в воде органические лекарственные вещества приобре­тают способность коллоидно растворяться, или с о л ю б и-л а з и р о в а т ь с я. Па кафедре технологии лекарств Пятигорского фармацевтического института изучена возможность солюбилизации гидрокортизона и преднизолона и нитрофурановых производных с по­мощью водных растворов глицирама (моноаммонийная соль тритер-пенового сапонина глицирризиновой кислоты). Установлено, что 0,1% раствор глицирама повышает растворимость гидрокортизона и пред­низолона более чем в 100 раз. При использовании 0,2% раствор гли­цирама в щелочной среде (1,6% NaHCO₃) растворимость фурагина была повышена в 300 раз, а фурадонина — в 75 раз. В результате предложена новая водорастворимая лекарственная Форма фурагина.

Изучалась также возможность получения водных растворов нерас­творимых в воде препаратов — синтетических аналогов половых гор­монов синэстрола, октэстрола, диэтилстилвбэстрола, диэтилстильбэст-рола пропионата, метилтестостерона. В качестве солюбилизатора ис­пользовались твин-80, глицирам, ОЭСШВ-35, ОЭЦС-20 и др. Резуль­таты исследований свидетельствуют о том, что с помощью твина-80 можно повысить растворимость синэстрола в 31 раз, метилтестостеро­на— в 22 раза, диэтилстильбэстрола — в ПО раз.

Солюбилизация противоопухолевых препаратов в 5% водных рас­творах индивидуальных и 5% бинарных водных смесях твина-80 ОП-7¹, ОП-10, глицирама и суммы сапонинов солодки щетинистой по­казала возможность получения солюбилизированных 0,5% водных растворов асалея, астирона и пальфицерина с использованием ОП-10, асалея и астирона — с твином-80. Растворимость веществ с 1:10 000 повысилась до 1: 200, т. е. в 50 раз.

Значение лекарственной формы

Лекарственное лечение неразрывно связано с вопросом выбора ра­циональной формы, в которой лекарственное вещество или комплекс веществ должны дать лечебный (или профилактический) эффект. Оче­видно, что одновременно с расширением и изменением каталога лекар­ственных веществ и совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их техно­логия.

Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет как структурная единица фармакотерапии и как промышленная единица. Лекарственная форма — это материальная форма проявления диалек­тического единства действующих и вспомогательных веществ и соот­ветствующих технологических операций. Биофармация, обосновав на­учную трактовку лекарственной формы, требует тщательного иссле­дования соответствия указанных компонентов (действующие и вспомогательные вещества, методы приготовления) в лекарственной форме для обеспечения оптимального действия препарата, иными сло­вами, получения для нужд клиник наиболее рациональных лекарст­венных форм. В настоящее время не подлежит сомнению, что опти­мальная активность лекарственного вещества достигается только на­значением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Совершенно очевидно, что ско­рость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекар­ственное вещество может всосаться примерно через 7 мин, а при перо-ральном только через 30 мин (в среднем). Если же это вещество вве­сти внутривенно, то его действие проявится уже через 1—2 мин. Эф­фективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректаль­ном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кро­вяное русло, минуя печень, и не подвергается химическому воздейст­вию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелу­дочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного

¹ ОП-7 и ОП-10 — поверхностно-активные вещества, представляющие собой моно-или дналкилполнгликолевые эфиры с различным содержанием в молекуле звена (СН₂—СН₂О)„; у ОП-7 п = 7, у ОП-10 п=10.

вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер дейст­вия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее, на весь организм). Все эти вопросы находят должное ос­вещение при разборе элементов фармакокинетики.

При изучении введения цистамина гидрохлорида в организм в таб­летках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено, что через час после введения цистамина гидрохлорида животным из суп­позиториев всасывается 85,3%, а из таблеток только 58% препарата.

Изучение биологической доступности пенных лекарственных форм препаратов солодкового корня (глицирам и др.) по сравнению с мазя­ми на эмульсионных основах показало, что пенные аэрозоли позволя­ют ускорить процесс всасывания лекарственного препарата в 2—3 ра­за. Кроме того, препараты солодкового корня и их лекарственные формы способствуют более быстрому регрессу контактного дерматита и более выраженной тенденции к восстановлению функционального состояния кожи у животных. Препараты солодкового корня оказыва­ют также более выраженное нормализующее влияние на метаболизм аскорбиновой кислоты и сульфгидрильных групп по сравнению с 0,5% прсднпзолоновой мазью и кремом Унны.

Значение вспомогательных веществ

С Онофармацевтической точки зрения изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспомогательных веществ, которые в дальнейшем будут составлять композицию конкретной лекарствен­ной формы данного препарата.

Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодейст­вия лекарственных и вспомогательных веществ при изготовлении ле­карств в самой лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изме­нить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных ве­ществ, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам. За последние десятилетия лечение мазями существенно из­менились с введением в практику новых лекарственных средств, по­требовавших новых мазевых основ. Большую часть последних стали составлять эмульсионные основы, применение которых обеспечивает более легкую диффузию лекарственных веществ в кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в волную фазу. Значительное применение находят теперь также гид­рофильные мазевые основы, хорошо переносимые больными и полно отдающие лекарственные вещества без нарушения перспирации кожи. Дифф\зшо лекарственных веществ усиливают добавками поверхност­но-активных веществ, набор которых все расширяется.

Среди суппозиторных основ все большое распространение получают гидрогенизаты жирных масел, которые в сочетании с добавками по­верхностно-активных веществ обеспечили не только необходимые для суппозиториев структурно-механические свойства, но и должную ско­рость высвобождения лекарственных веществ.

Значение технологических факторов

Процесс превращении исходных лекарственных веществ (препара­тов) в лекарство - это прежде всего технологический процесс. Вряд ли кто будет оспаривать тот факт, что способ получения лекарствен­ных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения нз лекарственной формы, интенсивность его всасыва­ния и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Напри­мер, от избранного способа эмучьгировапня касторового масла зави­сит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект.

Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловли­вается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекар­ственной форме.

Значение технологических факторов особенно ярко проявилось в пролонгировании и дифференцированном проявлении лечебного эф­фекта. Это оказалось возможным в результате освоения техники из­готовления многослойных таблеток и наложения на таблетки и драже покрытий разного назначения. Перспективными оказались проводимые на кафедре технологии лекарств Пятигорского фармацевтического ин­ститута исследования по созданию лекарственных форм пролонгиро­ванного действия в виде спансул ■ (желатиновые капсулы, наполненные гранулами). Гранулы могут быть без покрытия (для немедленного всасывания и оказания начального эффекта), а также с покрытием различной толщины и растворимости. Разработка технологии этих гра­нул открывает широкие пути для сочетания лекарственных веществ и в других лекарственных формах (например, в таблетках).

Приведение примеров мы на этом ограничиваем, поскольку основная цель технологии лекарств — максимальное использование фармацевти­ческих факторов для обеспечения высокого качества изготавливаемых лекарств¹.