Препараты Ia подкласса, удлиняющие реполяризацию

Хинидин. Основным механизмом действия хинидина является блокада быстрых натриевых каналов в открытом состоянии, скорость восстановления которых составляет около 3 секунд.

У препаратов IВ класса скорость восстановления натриевых каналов составляет менее 1 секунды, у IC класса – более 10 секунд, что, видимо, обусловливает избирательность действия различных подклассов препаратов I класса. Так, при высокой ЧСС (желудочковые аритмии) применяются препараты IВ класса с коротким периодом восстановления. При сравнительно невысокой ЧСС при наджелудочковых аритмиях используются препараты IA класса, препараты с большим периодом восстановления каналов. Препараты IC класса, с большим периодом восстановления могут использоваться при любой ЧСС.

Рисунок 5. Строение и функция быстрого натриевого канала

Прямой эффект препаратов IA класса на натриевые каналы проявляется:

- снижением максимальной скорости деполяризациив фазу 0 в тканях с «быстрым ответом» (система Гиса-Пуркинье, миокард предсердий и желудочков), что, приводит к удлинению ПД, и удлинению интервала QT;

- увеличением порога возбуждения, что клинически проявляется уменьшением ЧСС. Это свойство может лежать в основе повышения порога электрокардиостимуляции и дефибриляции, что также необходимо учитывать при назначении препарата с имплантированным электрокардиостимулятором; кроме того, при увеличении порога возбуждения происходит подавление триггерной активности на фоне ранней и поздней последеполяризации;

- снижением автоматизма в системе Гиса-Пуркинье, что также приводит к снижению ЧСС;

- замедлением проведения по системе Гиса-Пуркинье – проявляется на ЭКГ расширением комплекса QRS;

- замедлением проведения по АВ-узлу;

Непрямой эффект хинидина связан с ваголитическим действием в основном на синусовый и АВ-узел, облегчая проведение возбуждения. Если прямой эффект хинидина, обусловленный блокадой натриевых каналов, вызывает замедление АВ-проведения, то ваголитическое влияние маскирует этот эффект, с чем связано удлинение интервала PQ в различной степени. Ваголитический эффект хинидина необходимо учитывать при его назначении больным с мерцанием и трепетанием предсердий. В этом случае этот эффект увеличения АВ-проведения приводит к повышению частоты желудочковых сокращений.

Также при применении хинидина уменьшается скорость диастолической деполяризации (фаза 4), что вносит свой вклад в снижение ЧСС.

Кроме блокады быстрых натриевых каналов хинидин блокирует калиевые каналы. При этом происходит дополнительное удлинение ПД, что на ЭКГ появляется удлинением интервала QT. Увеличение ЭРП происходит как за счет удлинения ПД, так и блокады натриевых каналов.

Хинидин также блокирует α-адренорецепторы, что проявляется снижением артериального давления, особенно при в/в введении. Хинидин обладает отрицательным инотропным эффектом.

Фармакокинетика. Всасывание препарата не зависит от приема пищи, но уменьшается при приеме антацидных препаратов, а также у больных с сердечной недостаточностью. Биодоступность в среднем составляет 70-80%. Хинидин связывается с белками плазмы на 80-90%, в частности с альбумином и α₁-кислым гликопротеином, содержание которого увеличивается при острых состояниях, в частности, при инфаркте миокарда. Поэтому в этом случае дозы хинидина увеличивают. Объем распределения уменьшается у больных с сердечной недостаточностью, увеличивается при циррозе печени. Период полувыведения хинидина составляет 4-10 ч и удлиняется у пожилых. Большая часть хинидина метаболизируется в печени, 20% выводится в неизмененном виде почками. Поэтому при почечной и печеночной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

Хинидин ингибирует изофермент цитохрома Р450 IID6, что приводит к усилению действия β-адреноблокаторов. Он также замедляет элиминацию дигоксина, что вероятно связано с нарушением транспорта, опосредованного Р-гликопротеином. Метаболизм хинидина усиливается при одновременном назначении с фенобарбиталом и фенитоином, в результате чего сывороточная концентрация хинидина уменьшается. Верапамил и циметидин увеличивают концентрацию хинидина в плазме.

Побочные эффекты:

Кардиологические: проаритмические эффекты – при значительном удлинении интервала QT развивается пируэтная тахикардия. Этот побочный эффект может возникать даже при применении хинидина в терапевтических дозах. При приеме хинидина возможно усугубление сердечной недостаточности, нарушение проводимости, гипотония.

Внесердечные эффекты: наиболее частым побочным эффектом является понос, возникает у 30-50% пациентов, наиболее опасными - тромбоцитопения, волчаночный синдром, реже возникают угнетение кроветворения, гепатит. Возможные симптомы отравления хинидином: головная боль, шум в ушах. Кроме того, может появляться лихорадка, нарушение зрения, бронхиальная астма, аллергические реакции, потеря аппетита, отеки, ощущение горечи во рту, покраснение кожных покровов, сыпь и зуд.

Показания: купирование и противорецидивная терапия при пароксизмальной ФП, пароксизмы наджелудочковой или желудочковой тахикардии, АВ-тахикардия, реже желудочковая и предсердная экстрасистолия.

Противопоказания: гиперчувствительность,полная АВ-блокада без установленного электрокардиостимулятора,блокада ветвей пучка Гиса,нарушения внутрижелудочковой проводимости, абберантные ритмы, обусловленные «выскальзывающим» механизмом из АВ-узла или желудочков и др.

Прокаинамид. Также как хинидин тормозит входящий быстрый ток натрия, блокируя открытые натриевые каналы со скоростью восстановления 1,8 секунды.

Прокаинамид снижает максимальную скорость деполяризации в фазу 0, обуславливая удлинение ПД, что проявляется на ЭКГ удлинением интервала QT. Проводимость снижается в большинстве тканей миокарда, кроме АВ-узла, что проявляется расширением комплекса QRS. Увеличение ЭРП происходит, как и у хинидина за счет как блокады как натриевых, так и калиевых каналов. Это приводит к удлинению ПД и, как следствие, увеличению интервала QT, что, однако, выражено в меньшей степени, чем у хинидина. Прокаинамид снижает автоматизм в системе Гиса-Пуркинье. Ваголитический эффект прокаинамида выражен меньше, чем у хинидина, поэтому при его применении реже возникает пародоксальное повышение проводимости в АВ-узле при фибрилляции предсердий. Сократимость миокарда угнетается незначительно. В высоких концентрациях прокаинамид может снижать артериальное давление.

Фармакокинетика. Быстро абсорбируется при приеме внутрь, биодоступность прокаинамида 75-95%. Метаболизируется в печени с образованием до 25-40% фармакологически активного метаболита N-ацетилпрокаинамида, существенно отличающегося от прокаинамида, близкого по свойствам препартам III класса – амиодарону, который удлиняет интервал QT. Период полувыведения прокаинамида составляет 3-4 часа. Выводится через почки 50-60% в виде неизмененного препарата. Метаболит выводится медленнее при сердечной недостаточности или нарушенной функции почек может кумулировать в организме.

Показания:

- фармакологическое восстановление ритма при наджелудочковых аритмиях: трепетание предсердий, предсердная тахикардия, политопная предсердная тахикардия, пароксизмы мерцательной аритмии; пароксизмальная тахикардия по типу reentry

- купирование мерцательной аритмии и наджелудочковой тахикардии при синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;

- купирование пароксизмов мономорфной желудочковой тахикардии и при остром инфаркте миокарда.

Побочные эффекты: артериальная гипотензия, снижение проводимости, особенно при в/в введении, пируэтная тахикардия. При приеме внутрь может возникать дозозависимая тошнота. Возможно появление нарушений со стороны крови: нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (редко), при повторных курсах возможен тяжелый агранулоцитоз. Нервно-психические нарушения: бред, психозы, галлюцинации, головокружения, слабость. При длительном приеме – волчаночный синдром. Возможны побочные желудочно-кишечные расстройства: ощущение горечи во рту, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гепатит, гепатомегалия. Аллергические реакции: ангионевротический отек, зуд, крапивница, покраснение кожи, сыпь.

Противопоказания: гиперчувствительность, блокада сердца II-III степени, аритмии torsades de pointes в анамнезе, системная красная волчанка.