2015-10-13
2164
|
Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом.
Фармакодинамика. Из механизмов действия АСК на гемостаз основное значение придают ее способности селективно и необратимо модифицировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах практически прекращается образование тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосудосуживающее действие, а в клетках эндотелия уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов и оказывающего сосудорасширяющее действие. Образование тромбоксана А2 угнетается на весь период жизни тромбоцита (7-10 суток).
|
|
|
Фармакокинетика. АСК быстро (за 5-16 минут) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 30-40 минут. Большая часть препарата всасывается в тонкой кишке и достаточно быстро подвергается пресистемному гидролизу эстеразами, содержащимися в слизистой оболочке кишечника, плазме крови, эритроцитах и печени. Однако антитромбоцитарное действие АСК мало зависит от системной биодоступности.
При использовании низких доз ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарное действие нарастает медленно; для максимального эффекта необходимы повторные приемы препарата. Однократный прием как минимум 100 мг АСК способен полностью подавить образование тромбоксана А2 в тромбоцитах.
Длительный регулярный прием АСК больными стенокардией, особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 30%. Отмечена высокая эффективность как средних (325 мг), так и малых доз (75-100 мг) АСК.
Для быстрого начала действия у больных, ранее не принимавших АСК, необходимо разжевать и проглотить таблетку, содержащую 160-325 мг лекарственного вещества, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой. Внутривенное введение не имеет преимуществ и оправдано при невозможности применять препараты внутрь.
Для длительного приема внутрь могут использоваться формы, покрытые и непокрытые кишечно-растворимой оболочкой. Рекомендуемая доза составляет 75-160 мг 1 раз в сутки; по отдельным показаниям возможно назначение более низких или высоких доз.
|
|
|
У 5-40% больных угнетение агрегации тромбоцитов под действием АСК может быть маловыраженным (резистентность к АСК).
Побочные действия:
Частые: желудочно-кишечные расстройства, кровотечения (тяжелые 1-2%, внутричерепные не более 0,5%).
Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции печени и почек, синдром Рейе у детей.
Противопоказания и предостережения: аллергия к салицилатам, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность.
Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда – язвенной болезни желудка, болезней системы крови, гиперчувствительности и др. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, кроме того разработана новая группа препаратов АСК с антацидами (гидроксид магния), хотя доказательства этому отсутствуют.
Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, больным, принимающим АСК в дозах 75-150 мг/сут, не рекомендуется.
При необходимости приема нестероидных противовоспалительных препаратов отменять АСК не следует. В этих случаях предпочтительнее применять селективные иЦОГ-2. При невозможности приема АСК, в качестве альтернативы может быть назначен клопидогрель, как средство с доказанными эффективностью и безопасностью.
Основным фармакологическим эффектом плавикса является ингибирование агрегации тромбоцитов. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Кроме этого клопидогрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. При этом, клопидогрель не влияет на активность фосфодиэстеразы. В результате своего фармакологического действия плавикс необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Начало действия зависит от дозы - торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогрель. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. Средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40-60%.
После приема внутрь плавикса в дозе 75 мг клопидогрель быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрель в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита показала линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг. Клопидогрель и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови. Выведение из организма почками (50%) и калом (46%) в течение 120 часов после приема.
Режим дозирования плавикса: взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.
|
|
|
Побочные действия плавикса:
Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1,99%), геморрагический инсульт (0,35%). Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0,68%), диарея (4,46%). Дерматологические реакции: кожная сыпь (4,2%).
Противопоказания к приему плавикса:
– повышенная чувствительность к компонентам препарата;
– острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии).
Клинических исследований безопасности применения плавикса при беременности не проводилось. Поэтому при беременности плавикс назначается только в случае крайней необходимости. При необходимости назначения плавикса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данных о выделении клопидогреля и его метаболитов с грудным молоком у человека нет.
Особые указания. С осторожностью назначают плавикс при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.
С осторожностью назначают плавикс больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.
Контроль лабораторных показателей. При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.
При разовом приеме внутрь плавикса в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам в 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Время кровотечения было удлинено в 1,7 раз, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут.).
|
|
|
Лекарственное взаимодействие. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Безопасность длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и плавикса еще не установлена. При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, плавикс не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия плавикса на агрегацию тромбоцитов.
Безопасность совместного применения плавикса и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение.
Назначение нестероидных противовоспалительных средств совместно с клопидогрелем требует осторожности.
Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении плавикса совместно с атенололом и нифедипином.
Фармакодинамическая активность плавикса осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с плавиксом. Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции плавикса. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности.
Бета-адреноблокаторы. Всем больным, страдающим ИБС, показаны липофильные кардиоселективные БАБ (бисопролол, бетаксолол, меторолол и т.д.). У лиц старше 65 лет разрешается применение БАБ с вазоделятирующими свойствами (карведилол, небивалол).Более детально схему назначения ББ см. в разделе «Антиангинальная терапия».
К новым группам антиангинальных средств относят блокаторы калиевых каналов (никорандил), блокаторы If-каналов синусового узла (ивабрадин – «кораксан»), ранолазин.
Ивабрадин избирательно и селективно ингибирует If-каналы синусового узла, вызывая урежение ритма (без угнетения сократимости миокарда) и, вследствие этого, уменьшает проявления стенокардии.
Механизм действия ивабрадина заключается в специфическом селективном ингибировании If-каналов, что стабилизирует спонтанную деполяризацию синусового узла во время диастолы и способствует нормализации частоты сердечных сокращений.
Воздействие ивабрадина на миокард строго специфично – исключительно на синусовый узел без воздействия на сократительную способность миокарда, реполяризацию желудочков сердца и время проведения импульса по внутрижелудочковым, предсердно-желудочковым и внутрипредсердным проводящим путям. Однако действующее вещество препарата взаимодействует и с подобными If- каналам сердца каналами сетчатки глаз Ih, которые принимают участие в развитии временного изменения зрительного восприятия благодаря реактивным изменениям в сетчатке в ответ на яркие световые стимулы. В случае быстрой смены яркости (триггерный фактор) может наблюдаться частичное подавление ивабрадином Ih-каналов, что провоцирует фотопсию – феномен нарушения световосприятия. Для этого феномена характерны транзиторные изменения яркости, которые наблюдаются в ограниченной зоне зрительного поля.
Главным фармакологическим преимуществом ивабрадина считается его дозозависимая возможность уменьшать частоту сердечных сокращений. Был проведен анализ зависимости дозы препарата и величины урежения частоты сердечных сокращений в условиях постепенного повышения дозировки ивабрадина до 40 мг/сутки. Анализ выявил тенденцию к достижению уровня плато в виде отсутствия увеличения терапевтической эффективности ивабрадина, что значительно уменьшает риск возникновения плохо переносимой, выраженной брадикардии в пределах 40 ударов в минуту и меньше.
Снижение частоты сердечных сокращений при приеме ивабрадина в рекомендуемых дозировках составляет около 10 ударов в минуту при физической нагрузке или в состоянии покоя. Вследствие воздействия ивабрадина на частоту сердечных сокращений наблюдается уменьшение потребности миоцитов в кислороде, а так же снижение нагрузки на миокард.
Ивабрадин не потенцирует отрицательный инотропный эффект (не нарушает сократимость миокарда), не влияет на процесс реполяризации желудочков и на внутрисердечную проводимость миокарда. В результате клинических электрофизиологических испытаний не было обнаружено воздействия ивабрадина на скоррегированные терапией интервалы QT или время проводимости импульсов по внутрижелудочковым и предсердно-желудочковым проводящим путям.
Специальные клинические исследования, в которых приняли участие больше 100 больных с фракцией выброса левого желудочка при его дисфункции около 30-45% выявили, что препарат не имеет негативного воздействия на сократимость сердца. Противоишемическое и антиангинальное действие ивабрадина продемонстрирована в 4 исследованиях с высокой степенью доказательности (слепые рандомизированные испытания): 2 исследованиях по изучению сравнительных показателей с амлодипином и атенололом и 2 исследованиях с применением плацебо. Исследования проведены на 3222 больных, страдающих стабильной хронической стенокардией, 2168 пациента из которых получали ивабрадин. Эти исследования показали, что прием ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки уже через 3-4 недели лечения положительно влиял на все показатели нагрузочных проб. Эффективность препарата подтверждена и для дозировки 15 мг/сутки.
В указанных исследованиях эффективность дозировок препарата в 10 и 15 мг/сутки наблюдалась по отношению ко всем параметрам нагрузочных проб: время до лимитирующего приступа стенокардии, общая длительность физической нагрузки, время до появления на электрокардиографии депрессии сегмента ST ниже изолинии на 1 мм, время до начала приступа стенокардии. Обнаружено, что препарат примерно на 70% снижает вероятность развития приступов стенокардии. При приеме ивабрадина в дозировке 10 мг/сутки на протяжении 30 дней лечения произошло увеличение времени выполняемой физической нагрузки на 60 секунд, а продолжение лечения в дозировке 15 мг/сутки увеличило этот параметр на 25 секунд.
В этом клиническом испытании антиишемическое и антиангинальное действие препарата проводилось и для больных геронтологического профиля (более 65 лет) - снижения эффективности не обнаружено. В сравнительном испытании с атенололом установлен дополнительный положительный эффект препарата при повышении дозировки с 10 до 15 мг/сутки. Применение режима дозирования с разделением суточной дозы ивабрадина на 2 приема позволил обеспечить одинаковую для всех часов суток эффективность в течение 24 часов.
Исследования показали, что эффективность ивабрадина на фоне длительного лечения (3-4 месяца) полностью сохраняется. Признаки формирования фармакологической резистентности ивабрадина отсутствовали. Не наблюдались случаи синдрома отмены после прекращения приема ивабрадина.
При приеме доз ивабрадина от 0,5 до 24 мг фармакокинетика является линейной. Вещество имеет высокие показатели водорастворимости (более 10 мг/мл). В человеческом организме главным биологически активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное. Ивабрадин быстро высвобождается из лекарственной формы Кораксана после приема внутрь. Абсорбируется полностью и быстро из желудочно-кишечной системы. Максимальная плазменная концентрация действующего вещества достигается уже через 90 минут в случае его приема до употребления еды. Биодоступность препарата – около 40% из-за эффекта первого прохождения через печеночную ткань. Время всасывания ивабрадина повышается в случае приема препарата во время или после приема пищи примерно на 60 минут, при этом наблюдается увеличение плазменной концентрации с 20 до 30%. Кораксан рекомендуется принимать во время приема пищи для устранения колебаний межиндивидуальной вариабельности. Ивабрадин на 70% аффинизируется плазменными белками.
Период полувыведения препарата – около 2 часов. AUC - 70-75%. Эффективный период полувыведения – примерно 11 часов. Почечный клиренс ивабрадина – примерно 70 мл/мин, общий – около 400 мл/мин. Элиминируется частично в неизмененном виде, преимущественно – в форме метаболитов. Обнаружено, что скорость элиминации примерно одинакова при выведении пищеварительной системой и почками. С мочой элиминируется примерно 4% от принятой дозировки Кораксана.
На кинетику ивабрадина не влияет наличие недостаточности почек с клиренсом креатинина 15-60 мл/мин.
Показания к применению:
Терапия стабильной стенокардии у больных с неизмененным синусовым ритмом сердца в случае наличия противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов.
Способ применения:
Лечение ивабрадином рекомендуется как альтернатива в случае наличия противопоказаний или непереносимости бета-адреноблокаторов у пациентов, имеющих стабильную стенокардию с неизмененным синусовым ритмом сердца.
Принимать ивабрадин необходимо перорально, во время приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 приема: в утренние и вечерние часы.
Средняя стартовая доза препарата – по 1 таблетке (5 мг) 2 раза в сутки. Доза может быть повышена в зависимости от терапевтического эффекта до 1 таблетки по 7,5 мг 2 раза в сутки через 3–4 недели употребления Кораксана.
Более низкую дозировку подбирают в случае развития у больного признаков брадикардии (таких, как артериальная гипотензия, усталость, головокружение), а так же при урежении частоты сердечных сокращений меньше, чем 50 ударов в минуту. Если на фоне уменьшения дозы ивабрадина не произошло нормализации частоты сердечных сокращений, то Кораксан необходимо немедленно отменить.
Использование препарата у пациентов возрастной категории старше 75 лет ограничено, поэтому терапию Кораксаном у таких больных начинают со стартовой дозировки ½ таблетки 5 мг (2,5 мг) 2 раза в сутки (суточная доза – 5 мг). Если состояние пациента стабильно, можно увеличить дозировку до стандартной. Обычный режим назначения применяется для пациентов с уровнем клиренса креатинина менее 15 мл/мин (при почечной недостаточности). Мало клинических данных о безопасности применения препарата у лиц с почечной недостаточностью при уровне клиренса креатинина более 15 мл/мин, поэтому у этой категории пациентов Кораксан применяют с осторожностью.
Побочные действия:
II-III стадии клинических испытаний кораксана осуществлялась при участии около 5000 пациентов, причем ивабрадин получали больше 2900 испытуемых. Выявлены следующие побочные действия.
Орган зрения: наблюдались частые (более 1/10) случаи фотопсии (нарушения световосприятия), что описано как транзиторное изменение яркости в ограниченной области зрительного поля у 14,5% больных. Фотопсия провоцировалась резким изменением показателей освещенности и проявлялась преимущественно в первые 60 дней терапии Кораксаном с последующим повторением. Обычно явления фотопсии носили средней выраженности или слабую интенсивность. Признаки фотопсии купировались по завершению лечения ивабрадином в преимущественном числе наблюдений (77,5%) или на фоне приема препарата. Лишь у 1% больных развитие фотопсии приводило к изменению привычного распорядка дня или явилось причиной отказа от приема препарата. Наблюдалась так же расплывчатость зрения с частотой более 1/100, но менее 1/10.
Лабораторные параметры: повышение уровня креатинина сыворотки крови, эозинофилия, гиперурикемия (<1/100, >1/1000).
Система пищеварения: запор, тошнота, диарея (<1/100, >1/1000).
Сердечно-сосудистая система: в первые 2-3 месяца лечения у 3,3% больных появлялась выраженная брадикардия с параметрами 40 ударов в минуту и реже. Так же наблюдались желудочковая экстрасистолия и атрио-вентрикулярная блокада I степени (<1/10, >1/100 – частые побочные действия). Зарегистрированы наджелудочковая экстрасистолия и сердцебиение (с частотой <1/100, >1/1000 случаев).
Другие: головокружение, головная боль (<1/10, >1/100), одышка, мышечные судороги, головокружение (<1/100, >1/1000). Головная боль чаще появлялась в первые месяцы лечения. Возможно, головокружение и головная боль связаны с урежением частоты сердечных сокращений.
Состояния, которые развивались в ходе проведения клинических испытаний с одинаковой частотой и у пациентов, принимающих Кораксан и у тех, кто его не принимал: нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, синусовая аритмия, ухудшение течения стенокардии, инфаркт миокарда ишемия миокарда и желудочковая тахикардия. Вероятно, указанные состояния развивались не в ответ на прием препарата, а были связаны с основным заболеванием пациента.
Противопоказания:
• Тяжелая печеночная недостаточность с оценкой 9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью;
• частота сердечных сокращений в покое до начала терапии менее 60 ударов в минуту;
• выраженное снижение артериального давления (диастолическое артериальное давление менее 50 мм рт.ст., систолическое - менее 90 мм рт.ст.);
• острый инфаркт миокарда;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• имплантация искусственного водителя ритма;
• атриовентрикулярная блокада III степени;
• нестабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность (по классификации NYHA - III и IV функционального класса), поскольку клинических данных применения у данной категории пациентов недостаточно;
• повышенная чувствительность к действующему веществу Кораксана или любому другому вспомогательному компоненту препарата;
• кардиогенный шок;
• комбинация с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (антимикотики азольного ряда – итроконазол, кетоконазол; ингибиторы ВИЧ-протеаз - ритонавир, нелфинавир, макролидные противомикробные препараты – пероральный эритромицин, кларитромицин, телитромицин, джозамицин; а так же нефазодон).
Беременность:
На сегодняшний момент нет никаких сведений о применении ивабрадина (Кораксан) у беременных или кормящих матерей. Экспериментальные исследования на животных по изучению фертильных функций обнаружили тератогенные и эмбриотоксичные эффекты ивабрадина. У человеческих особей не установлен потенциальный риск воздействия на репродуктивную функцию. Экспериментальным путем установлено, что действующее вещество Кораксана выделяется с грудным молоком. Поэтому назначение Кораксана лактирующим и беременным пациенткам противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Ивабрадин – слабый ингибитор CYP3A4; в гепатоцитах его метаболизм протекает с участием этого изофермента. Ивабрадин не влияет существенно на плазменное содержание препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Индукторы и ингибиторы этого фермента взаимодействуют с ивабрадином, что влияет на его фармакокинетические параметры и изменяет его метаболизм. Обнаружено, что индукторы CYP3A4 снижают, а ингибиторы - увеличивают плазменную концентрацию ивабрадина в крови, что может явиться триггером для появления выраженной брадикардии. Сочетание ивабрадина с кетоконазолом 200 мг/сутки, итроконазолом, джозамицином 2 г/сутки, таблетированным эритромицином, телитромицином, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и нелфинавиром приводят к увеличению средних показателей плазменной концентрации ивабрадина примерно в 7-8 раз, поэтому такие сочетания категорически противопоказаны.
Возможно потенцирование уменьшения уровня частоты сердечных сокращений при комбинации ивабрадина с препаратами, которые удлиняют интервал QT (дизопирамид, соталол, амиодарон, ибутилид, хинидин, бепридил, пимозид, сертиндол, галофантрин, мефлохин, пентамидин, парентеральный эритромицин, цизаприд, зипрасидон). Учитывая это, рекомендуется избегать подобных сочетаний. В случае оправданности данных комбинаций необходимо контролировать состояние сердца и сосудов очень тщательно.
Сочетание с ивабрадином верапамила, дилтиазема, а так же препаратов для уменьшения частоты сердечных сокращений переносится больными хорошо. Но на фоне таких сочетаний наблюдается увеличение плазменного содержания ивабрадина примерно в 2-3 раза, что приводит к дополнительному снижению частоты сокращений сердца на 5 ударов в минуту, поэтому подобные комбинации использовать не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 по типу средств, содержащих Hypericum perforatum (продырявленный зверобой), а так же фенитоин, барбитураты и рифампицин вызывают уменьшение активности действующего вещества ивабрадина и снижение его плазменной концентрации, что может потребовать повышение дозировки ивабрадина.
Не оказывают существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику препарата ингибиторы протонной помпы (лансопразол, омепразол), блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридинового ряда (лацидипин, амлодипин), ингибиторов 5 типа фосфодиэстеразы (силденафил), дигоксин, симвастатин и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, варфарин. Кораксан не имеет клинически значимого взаимодействия при приеме с амлодипином, симвастатином, ацетилсалициловой кислотой, варфарином, лацидипином, дигоксином.
По данным пилотного испытания III фазы назначение совместно с ивабрадином ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фактора, диуретиков, фибратов, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, ингибиторов протонного насоса, пролонгированных и коротких нитратов, ацетилсалициловой кислоты, пероральных гипогликемических лекарственных средств, других антитромболитиков не имеет специальных ограничений. Поэтому такие сочетания могут применяться без особых предостережений.
Передозировка:
Может наблюдаться плохо переносимая больными выраженная длительная брадикардия. Для лечения используют симптоматические средства в условиях специализированного отделения. При сочетании интенсивного урежения частоты сердечных сокращений с неблагоприятными параметрами гемодинамики необходимо внутривенное применение изопреналина или других бета-адреномиметиков. В крайних случаях решают вопрос о временной имплантации искусственного водителя ритма.
Препарат влияет на функцию сетчатки глаза. Кораксан принимают с осторожностью при пигментной дегенерации сетчатки.
В настоящий момент нет никаких доказательств, свидетельствующих о токсическом действии ивабрадина на сетчатку глаза. Не известны отдаленные последствия применения препарата в течение длительного времени на функции сетчатки. При развитии ранее не описанных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос об отмене ивабрадина.
Изменения режима дозирования ивабрадина при печеночной недостаточности легкой степени выраженности не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата больным с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Противопоказан прием ивабрадина при тяжелой печеночной недостаточности, так как адекватных клинических исследований по использованию Кораксана у этой категории лиц пока не проведено.
Важно учесть, что питье грейпфрутового сока на фоне приема ивабрадина увеличивает плазменную концентрацию ивабрадина в 2 раза. Поэтому употребление грейпфрутового сока, а так же средств, содержащих продырявленный зверобой, должен быть резко ограничен.
Обычный режим дозирования ивабрадина используется у пациентов с клиренсом креатинина при почечной недостаточности 15 и выше мл/мин. С осторожностью применять при клиренсе менее 15 мл/мин, поскольку клинических данных по использованию препарата у таких пациентов недостаточно.
Во избежание возникновения постоянной или пароксизмальной фибрилляции предсердий необходим тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих ивабрадин. Не эффективен для проведения профилактических и лечебных мероприятий при сердечной аритмии. Не рекомендуется применять для пациентов с мерцательной аритмией (фибрилляция предсердий) или при других аритмиях, которые связаны с синусовым узлом. Аритмия, значительное сердцебиение, осложненные формы стенокардии – показание для регулярного контроля за электрокардифографическими показателями у больных, которые принимают ивабрадин.
При фармакологической кардиоверсии для восстановления синусового ритма сердца риска возникновения брадикардии на фоне приема препарата нет. Однако, по возможности лучше отсрочить проведение кардиоверсии и отменить ивабрадин за 1 сутки до нее.
Не рекомендуют назначать ивабрадин в случае атриовентрикулярной блокады II степени. Действие ивабрадина снижается в случае наличия желудочковой и наджелудочковой тахикардии или других тахиаритмий.
Безопасно использовать сочетание с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипин) и нитратами. Эффективность при таких сочетаниях не ухудшается.
Не рекомендуют назначать ивабрадин на фоне применения блокаторов кальциевых каналов, которые урежают частоту сердечных сокращений (например, дилтиазем или верапамил).
Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов, которые недавно перенесли инсульт, поэтому у таких больных назначение препарата не рекомендуется.
С осторожностью назначают больным при наличии мягкой или умеренной гипетрензии, поскольку клинических данных применения средства у этой категории лиц недостаточно. Не рекомендуется использовать препарат лицам с дефицитом лактазы, нарушением абсорбции галактозы или глюкозы, непереносимостью лактозы, поскольку в состав кораксана включена лактоза.
У подростков и детей младше 18 лет эффективность и безопасность препарата не изучена, поэтому в педиатрической практике кораксан не используют. На фоне приема препарата возможно развитие транзиторной фотопсии, поэтому следует соблюдать осторожность водителям и операторам сложных автоматов.
Никорандил проявляет антиишемическое действие вследствие двух эффектов: усиление открывающих АТФ-зависимых K+ каналов (расслабление гладкой мускулатуры сосудов и коронарная вазодилатация), и донор NO. В исследовании IONA продемонстрирован эффект никорандила у 5126 пациентов в виде снижения на 17% коронарной смерти, ИМ/ОКС и/или госпитализаций).
Никорандил – эфир никотинамида, который имеет как свойства нитратов, так и свойства, активации АТФ зависимых калиевых каналов1.
Механизмы его фармакологического действия включают способность уменьшать как преднагрузку, так и постнагрузку путем дилатации сосудов артериальной и венозной систем. К тому же, активация аденозинтрифосфатно-калиевого канала с помощью никорандила может иметь кардиопротекторное действие в результате «прекондиционирования» миокарда.
Несколько небольших рандомизированных исследований показали, что никорандил назначаемый дважды в день в дозе 10 или 20 мг увеличивает время до начала депрессии сегмента ST, продолжительность физической нагрузки во время стресс проб2-5. Оказалось, что никорандил также способствует улучшению перфузии миокарда в покое и в физической нагрузке6. Прекондиционирование и возможные кардиопротекторные эффекты никорандила были изучены в исследовании, посвященном изучению влияния никорандила на стенокардию (IONA), в котором 5126 пациентов с устойчивой стенокардией были рандомизированы на прием плацебо или 20 мг никорандила дважды в день7. Через 3 года у пациентов принимавших никорандил на 17% снизился относительный риск (P=0.014) по комбинированной конечной точке: смерть из-за ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, госпитализации из-за сердечной боли в грудной клетке. В сравнении с группой плацебо, у группы пациентов, принимавших никорандил, не было значительных изменений АД. Основные побочные эффекты включали головные боли, гастроинтестинальный дискомфорт. Никорандил используется в клиниках Европы и Японии.
· лечение никорандилом эквивалентно комбинированному лечению традиционными нитратами и антагонистами ионов кальция пролонгированного действия, поскольку он обладает свойствами артериолодилататора - посредством воздействия на АТФ-зависимые калиевые каналы в клеточной мембране, а по механизму венодилатирующего действия подобен нитратам;
· эффективен для купирования и профилактики приступов стабильной стенокардии;
· рекомендуется при непереносимости других антиангинальных средств;
· может назначаться в комбинации с другими антиангинальными средствами;
· в отличии от существующих антиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила не выявлено развития толерантности;
· обладает пролонгированным эффектом;
· улучшает доставку и увеличивает количество поступающего к сердцу кислорода без увеличения потребности сердца в нём;
· практически не оказывает действия на частоту сердечных сокращений (ЧСС), систему проведения и сократительную способность миокарда;
· не влияет на изменение диуреза, экскрецию электролитов и концентрацию альдостерона;
· отсутствует воздействие на липидный обмен и метаболизм глюкозы
Никорандил рекомендован Европейским обществом кардиологов к применению у больных стабильной стенокардией. Более чем двадцатилетний опыт клинического применения никорандила в Японии и Европе.
Ранолазин – препарат, недавно одобренный FDA, является уникальным антиишемическим препаратом, не влияющим на показатели гемодинамики. Ранолазин модифицирует субстраты обмена глюкозы и жиров в ишемизированном миокарде, повышая эффективность метаболизма. Кроме значительного антиишемического действия и повышения толерантности к ФН, показано улучшение диастолической функции ЛЖ при приеме ранолазана.
Ранолазин ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний INa), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомиоцитов кальцием. Известно, что перегрузка клетки натрием приводит как к механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности. Ученые группы TIMI, проводившие рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание Метаболическая эффективность Ранолазина для уменьшения ишемии при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome; MERLIN) предприняли попытку оценить антиаритмическую эффективность ранолазина. В данном испытании 6590 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСБПST) промежуточного и высокого риска рандомизировались на применение ранолазина (сначала внутривенно, затем внутрь) или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Длительная регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) методом Холтера (прибор Lifecard CF, DelMar Reynolds/Spacelabs, Issaqua, США) была выполнена в течение первых 7 суток после рандомизации. Оценка клинически значимых, заранее утвержденных, нарушений ритма сердца и эпизодов ишемии (как элемента оценки антиишемической эффективности) проводилась в центральной лаборатории «ослепленными» относительно терапии специалистами. Клиническое наблюдение в среднем продолжалось не менее 12 месяцев. 97% участников имели записи ЭКГ, подходящие для анализа. Терапия ранолазином привела к достоверному снижению частоты аритмий. В частности, у меньшего числа больных регистрировались эпизоды желудочковой тахикардии более 8 комплексов (5,3% против 8,3% в контроле; р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р<0,001) и тренд к снижению пароксизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р=0,08). Более того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы ≥ 3 с (3,1% против 4,3%; р=0,01).
Гиполипидемические средства. Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных СС является применение лекарственных средств, понижающих содержание липидов в крови – липид-нормализующая терапия. Она назначается в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета и коррекция образа жизни. не приводят к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных СС (таблица 6).
В настоящее время для коррекции атерогенных ДЛП используют:
· ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины);
· производные фиброевой кислоты (фибраты);
· никотиновую кислоту и ее современные лекарственные формы;
· секвестранты желчных кислот или анионообменные смолы;
· полиненасыщенные жирные кислоты (ЖК).
По данным динамического ангиографического контроля при длительном лечении доказано свойство этих препаратов приостанавливать прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек.
Статины (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) широко используют для снижения уровня ХС в крови. Это связано с тем, что они оказывают наиболее выраженный гипохолестеринемический эффект, безопасны при длительном применении, хорошо переносятся, и их удобно принимать (один раз в день). Доказан антиатерогенный эффект статинов, и отмечено снижение смертности от ССЗ при их назначении как средства для первичной и вторичной профилактики; они увеличивают продолжительность жизни, улучшая при этом КЖ. Анализ клинических исследований с использованием статинов показал уменьшение уровней ОХС на 22% и ХС ЛНП на 30%, одновременно отмечалось снижение риска общей смертности на 22%, смертности от всех ССЗ на 28%, от МИ на 29%.
При приеме статинов обычно отмечается небольшое падение концентрации ТГ на 6-12% и повышение ХС ЛВП на 7-8%.
Помимо нормализующего действия на ДЛП статины оказывают благоприятный эффект на функцию эндотелия сосудов, систему гемостаза и некоторые иммунологические параметры.
Основным показанием для назначения статинов служит ГХС любой степени выраженности с достижением целевых значений ХС ЛНП.
Лечение статинами должно проводиться постоянно, т.к. уже через один месяц после прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Терапию статинами начинают с небольшой дозы – 5-10 мг в сутки. Постепенно дозу повышают до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л для больных ИБС (таблица 3).
Таблица 3
