Фармацевтическое взаимодействие

Комбинации лекарственных средств используют для усиления или сочетания эффектов (психотропные + наркотические анальгетики =резкое повышение обезболивающего действия последних). Но при сочетании может возникать и неблагоприятное взаимодействие –несовместимость лекарственных средств. Она проявляется ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта, либо усиление побочного или токсического действия. Это может произойти при совместном применении двух или более лекарственных средств (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость). Фармацевтическая несовместимость может быть связана с химическими, физическими и физико-химическими свойствами веществ. Например, несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, образуется осадок, изменяется цвет, вкус, запах, консистенция.

25.Пути введения лекарственных средств в организм, их значение для фармакотерапевтического и побочного действия лекарств в стоматологии (аппликация, инъекционный путь, введение с помощью электрофореза и др.). Проявление побочного действия лекарств в полости рта при оральном и пероральном путях введения, его коррекция.

Существующие пути введения делят на:

-Энтеральные(через пищеварительный тракт: через рот, под язык, трансбуккально, в 12п. кишку, в прямую кишку).

-Парентеральные(минуя пищеварительный тракт: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции).

1. Введение через рот: наиболее удобный и простой путь введения. Не требует стерильности. Всасывание происходит путем простой диффузии. До поступления в общий кровоток, проходят 2 активных барьера: кишечник и печень, где на них воздействуют пищеварительные, печеночные ферменты, соляная кислота. При оральном пути введения нередко наблюдаются побочные эффекты: аллергические стоматиты, гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка- пенициллиновый глоссит, тетрациклиновые язвы. Иногда этот путь введения невозможен при: заболеваниях ЖКТ, бессознательное состояние больного, нарушение акта глотания и т. д.

2. Под язык: быстрое всасывание обеспечивается богатой васкуляризацией оболочки полости рта. Действие наступает быстро, что позволяет вводить препараты неотложной помощи: нитроглицерин, клофелин или препараты, разрушающиеся в ЖКТ.

3. Ректальный путь: используется при заболеваниях ЖКТ, при бессознательном состоянии больного. Всасывание происходит быстрее, препарат поступает в кровь, минуя печень.

4. Наружное применение широко применяется при лечении заболеваний полости рта. Препарат должен образовывать комплекс с биосубстратом только на месте введения – местное действие(противовоспалительное, анестезирующие, антисептическое), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.

5. Инъекционно вводят препараты также, которые не всасываются или разрушаются в ЖКТ. Используется для неотложной помощи. В/м, В/В, подкожно – сложность состоит в болезненности, необходимой стерильности, участья медперсонала.

26.Всасывание лекарств. Основные механизмы, значение активного транспорта. Особенности всасывания в полости рта.

Механизмы всасывания:

1. Пассивная диффузия через мембрану. Определяется градиентом концентрации вещества. Таким путем легко всасываются липофильные вещества.

2. Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в мембране невелик, поэтому через них диффундируют вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы.

3. Активный транспорт: перенос крупномолекулярных веществ по и против градиента концентрации с помощью переносчиков, обладающих избирательным сродством и с затратой энергии. Энергия черпается при окислительномфосфолирировании, поэтому при гипоксии активный транспорт нарушается. АТ обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.

4. Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька, кот заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое его выводится наружу.

В полости рта всасывание происходит путем простой диффузии. Процесс зависит от РН, наличия или отсутствия пищи, её состава.

27.Распределение, накопление (депонирование веществ). Понятие о биологических барьерах. Биодоступность лекарственных веществ.

Большинство лекарств распределяется неравномерно. Существенное влияние на распределение оказывают биологические барьеры: стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарственных веществ проходит легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны они не диффундируют. Липофильныесоединеня хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностью строения капилляров мозга, эндотелий кот не имеет пор, отсутсвуетпиноцитоз. Глиальные элементы, выстилающие наружную поверхность эпителия, служат дополнительным препядствием. Но имеются участки в головном мозге, в кот гематоэн. Барьер не эффективен: эпифиз, зад доля гипофиза. Также при некоторых патологических состояниях проницаемость г-э барьера повышена.

Планцентарный барьер- через него проходят липофильные соединения, полярные вещества проникают плохо.

Депонирование существует как клеточное, так и неклеточное. К экстрацеллюлярным депо можно отнести белки плазмы. Вещества могут накапливаться в соединительной ткани, в костной ткани. Некоторые препараты в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их с клетками возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Жировые депо представляют особый интерес, т.к. в них задерживаются липофильные соединения. Депонируются лек средства за счет обратимых связей, Продолжительность пребывания в тканевых депо разная.

В связи с тем, что системное действие вещества зависит от скорости его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин биодоступность, кот отражает количество неизмененного вещества, достигшее плазмы крови,относительно исходной дозы препарата. Для оценки биодоступности измеряют площадь под кривой, отражающей зависимость между концентрацией в-ва в плазме и временем., поскольку этот показатель прямо пропорционален количеству вещества, попавшему в системный кровоток. Т.е. биологическая доступность отражает скорость и полноту резорбции лекарства с места введения.

28.Способы и системы поддержания постоянной концентрации лекарства в организме.

29.Химические превращения лекарств в организме, роль микросомальных ферментов печени. Значение возможного образования метаболитов различной активности и токсичности.

При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:несинтетические реакции (метаболическая трансформация);синтетические реакции (конъюгация).Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования). Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон). Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота. Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, мо­гут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные со­единения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процес­се метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функцио­нальным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (аце­тильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции. Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличе­ние скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при од­новременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повы­шается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

30.Пути выведения лекарств, их значение для фармакотерапевтического и побочного действия препаратов. Выделение лекарств слюнными железами в полость рта.

Пути введения лекарственных средств Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств А. Энтеральные пути введения К энтеральным (от греч. ento — внутри и enteron — кишка) путям введения от­носятся:сублингвальный (под язык);трансбуккальный (за щеку);пероральный (внутрь, per os) ректальный (через прямую кишку, per rectum). Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:они просты и удобны для больного;вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях. Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина — фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта. Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Б. Парентеральные пути введени К парентеральным путям введения относятся:внутривенный; внутриартериальный интрастернальный внутримышечный;подкожный;внутрибрюшинный;под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия. Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики. Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста. Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови. Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц. Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости. Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии. Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

31. Классификация лекарственных веществ по главным большим группам и их основным структурным подразделениям с учетом характера действия и применения, химической структуры и др.

Антисептические средства
Адсорбирующие и обволакивающие средства
Горечи
Ненаркотические анальгетики
Желчегонные средства
Мочегонные средства
Рвотные и отхаркивающие средства
Слабительные средства
Раздражающие средства
Противомикробные средства (сульфаниламиды, нитрофураны, антибиотики)

Все современные лекарственные средства группируются по следующим принципам:
1. Терапевтическому применению. Например, препараты для лечения опухолей, снижения артериального давления, противомикробные.
2. Фармакологическому действию, т.е. вызываемому эффекту (вазодилататоры — расширяющие сосуды, спазмолитики — устраняющие спазм сосудов, анальгетики — снижающие болевое раздражение).
3. Химическому строению. Группы лекарственных препаратов, сходных по своему строению. Таковы все салицилаты, полученные на основе ацетилсалициловой кислоты — аспирин, салициламид, метилсалицилат и т.д.
4. Нозологическому принципу. Ряд различныхлекарств, применяемых для лечения строго определенной болезни (например, средства для лечения инфаркта миокарда, бронхиальной астмы и т.д.).
Принята классификация медикаментов, предложенная академиком МД. Машковским.
1. Лекарственные препараты, действующие преимущественно на центральную нервную систему: средства для наркоза, снотворные, психотропные препараты (транквилизаторы, нейролептические, седативные средства, антидепрессанты, стимуляторы); противосудорожные (противоэпилептические медикаменты); лекарства для лечения паркинсонизма, анальгетики, жаропонижающие, противовоспалительные препараты, противокашлевые.
2. Лекарственные средства с действием в области окончания эфферентных (центробежных) нервов: холинолитики, ганглиоблокирующие, курареподобные и др.
3. Лекарственные средства, действующие преимущественно на чувствительные нервные окончания, в том числе слизистой оболочки и кожи: местноанестезирующие препараты, обволакивающие и адсорбирующие средства, вяжущие, рвотные, отхаркивающие и слабительные.
4. Лекарства, действующие на сердечнососудистую систему.
5. Лекарства, усиливающие выделительную функцию почек.
6. Желчегонные медикаменты.
7. Препараты, влияющие на мускулатуру матки.
8. Средства, влияющие на процессы обмена веществ: гормоны, витамины и их аналоги, ферменты, гистамин и антигистаминные препараты, биогенные и пр.
9. Противомикробные: антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, противотуберкулезные, противосифилитические, противовирусные препараты и т.д., антисептики (группа галогенов, окислители, кислоты и щелочи, спирты, фенолы, красители, дегти, смолы и т.д.).
10. Препараты для лечения злокачественных новообразований.
11. Диагностические средства.
12. Прочие препараты различных фармакологических групп.

1.Общая характеристика действия лекарственных веществ на основные звенья рефлекторной дуги. Значение рефлексогенной зоны полости рта для действия лекарственных веществ.

Периферическая нервная система включает афферен­тную иннервацию (нервные волокна, по которым возбуж­дение от органов и тканей поступает в ЦНС) и эфферент­ную иннервацию (нервные волокна которой проводят возбуждение от ЦНС к органам и тканям).Афферентная иннервация представлена чувствитель­ными нервными окончаниями (окончаниями чувстви­тельных нервных волокон) и чувствительными нервны­ми волокнами.Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) находятся в тканях и органах и способны вос­принимать раздражения, в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся по чувстви­тельным нервным волокнам в центральную нервную сис­тему. К чувствительным рецептам относятся болевые (но-цицептивные), температурные, тактильные (рецепторы осязания), обонятельные, вкусовые и некоторые другие рецепторы.Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозави-симых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые ка­налы, препятствуют входу Na⁺ в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Действие местных анестетиков обратимо (после инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний и нервных волокон пол­ностью восстанавливается).Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных или амидных свя­зей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Для проявления местноанестезирующего действия необходимо оптимальное соотно­шение между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы. Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества. Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).В зависимости от способа применения местных анестетиков, различают сле­дующие основные виды местной анестезии. Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверхность сли­зистой оболочки вещество блокирует чувствительные нервные окончания (тер-минали), расположенные в слизистой оболочке, в результате чего она теряет чув­ствительность. Такое же действие местные анестетики могут оказывать при нанесении на раневую, язвенную поверхности. Для терминальной анестезии ис­пользуются такие вещества, которые легко проникают через эпителий слизистых оболочек и, следовательно, достигают чувствительных нервных окончаний. При терминальной анестезии сначала утрачивается болевая чувствительность, а затем ощущение холода, тепла и, наконец, тактильная чувствительность.Терминальную анестезию применяют в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы глаза при диагностических или оперативных вмешатель­ствах, в отоларингологии — при операциях в полости носа, в зеве, гортани, а также при интубации трахеи, бронхоскопии, цистоскопии и т.д. К этому методу анесте­зии прибегают также для устранения болей при ожогах, язвенной болезни желудка.Местные анестетики могут частично всасываться со слизистых оболочек и ока­зывать резорбтивное токсическое действие. Для уменьшения всасывания веществ в кровь, а, следовательно, для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов, а также для продления местноанестезирующего действия в раст­воры местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (адреналин)

2. Местноанестезирующие средства. Классификация. Механизм и условия действия. Требования, предъявляемые к местным анестетикам. Смысл их использования с адреномиметиками.

Местноанестезирующие средства — средства для местной анестезии, местные анестетики — это вещества, которые понижают чувствительность нервных окончаний вследствие прямого контакта с электровозбудимыми мембранами нервных клеток и замедляют проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам.

При соприкосновении с тканями местные анестетики в первую очередь устраняют болевую чувствительность и блокируют передачу импульсов. При углублении анестезии выключается температурная и другие виды чувствительности, в последнюю очередь — тактильная чувствительность (рецепция на прикосновение и давление). Действие это обратимое и избирательное.