Гипокоагуляционно-геморрагические состояния

Гипокоагуляция – снижение свертываемости крови. Она проявляется повышенной кровоточивостью – гематомами, повторными кровотечениями, кровоизлияниями, возникающими как самопроизвольно, так и при незначительных травмах (геморрагический диатез). Причинами гипокоагуляций являются дефицит тромбоцитарных, сосудистых и плазменных факторов свертывания крови.

Патогенез гипокоагуляций можно связать со следующими механизмами: 1) уменьшение или извращение синтеза плазменных факторов; 2) торможение или повышенное потребление плазменных факторов; 3) увеличение эндогенных антикоагулянтов; 4) передозировка антикоагулянтов, фибринолитических и дефибринизирующих препаратов; 5) активация фибринолитической активности 6) тромбоцитопении и тромбоцитопатии.

Первая фаза – образование активной протромбиназы нарушается в следующих случаях:

1) Наследственный дефицит фактора VIII – антигемофильного глобулина А (что ведет к гемофилии А).

2) Дефицит фактора IX – антигемофильного глобулина В (что ведет к развитию гемофилии В).

3) Дефицит фактора XI – плазменного предшественника тромбопластина (что ведет к развитию гемофилии C).

4) Дефицит фактора XII (фактора Хагемена).

5) Дефицит фW (ведет к развитию болезни Виллебранда).

6) Возможен приобретенный дефицит VII и/или IX факторов, вызванный угнетением их биосинтеза или ускорением элиминации вследствие распада, потребления, связывания, в том числе иммуноглобулинами G-классов (ревматизм, системная красная волчанка, сепсис, лейкозы, гепатит, цирроз, токсические поражения печени, амилоидоз, протеинурия, гиповитаминоз K, использование консервированной крови).

Гипокоагуляция, связанная с нарушением свертывания крови во вторую фазу – образование тромбина из протромбина, обусловлена снижением в крови факторов II, IV, V, VII и X. Подавляющее большинство из перечисленных факторов – протромбин, проакцелерин, проконвертин синтезируются печенью. Отсюда причинами нарушения свертывания являются: 1) заболевания печени и 2) гиповитаминоз (или авитаминоз) K, когда дефицит этого жирорастворимого витамина изменяет процесс образования I, V, VII и других плазменных факторов (желтуха, энтерит, резекция тонкой кишки, лекарственный дисбактериоз); 3) заболевания почек, сопровождающиеся потерей с мочой II и/или VII плазменных факторов; 4) образование иммунных антител к II и/или VII плазменным факторам; 5) наследственный дефицит плазменных факторов II и V; 6) увеличение в крови компонентов противосвертывающей системы крови – антитромбина III, гепарина и других, что имеет место при заболеваниях соединительной ткани, лейкозах, анафилактическом шоке, передозировке гепарина.

Витамин K необходим для синтеза протромбина (фактор II), VII, IX, X факторов, а также C-протеина и S-белка. Дефицит витамина K наблюдается при недостаточном его поступлении с пищей, синдроме мальабсорбции в тонкой кишке, лекарственном дисбактериозе или отсутствии солей желчных кислот, ахолии и неадекватной реабсорбцией витамина K. У новорожденных также может наблюдаться его дефицит. Парентеральное введение витамина K или трансфузия свежезамороженной плазмы нормализует содержание II, VII, IX и X факторов свертывания.

В третью фазу – образование фибрина из фибриногена (факторы I, IV, XIII) нарушение свертывания крови связано с уменьшением синтеза фибриногена в результате наследственных или приобретенных заболеваний печени и легких, а также дефицита фибринстабилизирующего фактора – фактор XIII (болезнь Лаки-Лорана).

Однако чаще всего нарушение свертывания крови в третью фазу обусловленоактивацией фибринолиза, что имеет место при травмах, оперативных вмешательствах, особенно на легких, заболеваниях матки, поджелудочной железы, ожогах, шоке.

Фибринолиз – это растворение образовавшегося в процессе свертывания крови сгустка. Фибринолиз (гиперфибринолиз) усиливается при повышенном поступлении в кровь тканевых активаторов профибринолизина (ТАП) – плазминогена, тканевых и микробных фибринокиназ, лейкоцитарных и эритроцитарных активаторов фибринолиза, компонентов калликреин-кининовой и комплементарной систем, комплексов гепарина с фибриногеном и профибринолизином, адреналина, а также при ослаблении синтеза основного ингибитора фибринолиза альфа2-антиплазмина (болезнь Миасато).

Выделяют первичный и вторичный гиперфибринолиз. Первичный гиперфибринолиз наблюдается у пациентов с опухолевым ростом, печеночной недостаточностью из-за прогрессирующего снижения синтетической функции печени и уменьшения в крови антиплазминов и прокоагулянтов, ожогами, стрессами, при назначении препаратов никотиновой кислоты. Вторичный гиперфибринолиз может быть связан с избыточным образованием в крови фибрина, что имеет место при ДВС-синдроме.

Особое место среди геморрагических синдромов занимает болезнь Виллебранда. Синтез специфического белка свертывающей системы – фактора Виллебранда (фW) осуществляется эндотелиоцитами, мегакариоцитами и тромбоцитами, а VIII фактора (VIIIф) коагуляции – гепатоцитами. В плазме крови оба белка нековалентно связываются друг с другом, образуя комплексное соединение фW–VIIIф. Уже указывалось, что VIIIф ответственен за гемофилию А (необходим для активации Х фактора). Поэтому фW обеспечивает стабилизацию и транспорт VIIIф, а его дефицит приводит к коагулопатии – гемофилии А. С другой стороны, фW является важнейшим связующим звеном между тромбоцитами и коллагеном эндотелиальной стенки, обеспечивая адгезию пластинок к поврежденному участку эндотелия и запуская тромбоцитарный гемостаз. Индукторами синтеза и высвобождения фW являются эстрогены, вазопрессин, стрессы (травмы, физические нагрузки), некоторые цитокины.

Таким образом, количественные и/или качественные дефекты фW неминуемо ведут к формированию геморрагического синдрома, получившего наименование болезни Виллебранда. Она встречается в 1 % случаев наследственных геморрагических диатезов и характеризуется спонтанными геморрагиями из слизистых оболочек внутренних органов, избыточным кровотечением из ран, гематурией, а также меноррагиями, удлинением времени кровотечения при нормальном количестве тромбоцитов в единице объема крови. Таким образом, пациенты с болезнью Виллебранда страдают геморрагическим синдромом, включающим в себя и тромбоцитопатии, и коагулопатии, и вазопатии.

 

Тромбоцитопении.

Тромбоцитопения - уменьшение содержания тромбоцитов в крови ниже 150 109/л. Наиболее частые, а во многих случаях единственные клинические проявления тромбоцитопении - кровоточивость из слизистых оболочек и кожный геморрагический синдром.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Выделяют наследственные и приобретённые формы тромбоцитопений. Наследственные тромбоцитопении всегда сопровождаются нарушением функциональных свойств тромбоцитов, поэтому рассматриваются в группе тромбоцитопатий (см. ниже раздел 56.2). Приобретённые тромбоцитопении могут быть обусловлены нарушением тромбоцитопоэза, повышенным разрушением тромбоцитов в кровеносном русле или изменением их распределения в организме. Основные факторы, обусловливающие нарушение продукции тромбоцитов, следующие.

• Аплазии кроветворения и нарушение дифференцировки по всем направлениям гемопоэза (апластическая анемия).

• Гибель клеток в красном костном мозге, приводящая к панцитопении (миелодиспластические синдромы).

• Вытеснение всех ростков нормального кроветворения в результате пролиферации мутантной кроветворной клетки (острые лейкозы).

• Вытеснение кроветворной ткани опухолевыми клетками некостномозгового происхождения (метастазы злокачественных новообразований).

• Подавление синтеза ДНК и нарушение деления всех клеток, в том числе и мегакариоцитов (дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты).

• Образование вследствие мутации тромбоцитов с неполноценной мембраной, легко разрушающихся в периферической крови под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия).

• Приём цитостатических ЛС.

• Приём ЛС, являющихся гаптенами и приводящими к образованием АТ к мегакариоцитам (гидрохлоротиазид, гидралазин, эстрогены, диэтил стильбэстрол).

Кровоточивость при тромбоцитопениях, связанных с нарушенным тромбоцитопоэзом, обусловлена дистрофическими изменениями эндотелиальных клеток, вследствие выпадения трофической функции тромбоцитов (в норме до 15% циркулирующих тромбоцитов используется для поддержания нормального функционирования сосудистой стенки). Нарушение структуры и формы эндотелиальных клеток приводит к диапедезному проникновению эритроцитов в окружающие ткани и повышению ломкости капилляров.

Повышенное разрушение тромбоцитов в кровеносном русле чаще всего связано с иммунными нарушениями, приводящими к появлению в крови антитромбоцитарных АТ. В частности, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре происходит синтез АТ класса IgG, которые, фиксируясь к мембране тромбоцитов, нарушают их функцию и способствуют их разрушению в селезёнке и печени (срок жизни тромбоцитов уменьшается с 2-3 дней до нескольких минут). Развитие тромбоцитопении при приёме хинидина, дигитоксина, сульфаниламидов, рифампицина, солей золота происходит в связи с выработкой АТ против комплекса, образующегося при фиксации ЛС на мембране тромбоцита.

Тромбоцитопения при ДВС-синдроме связана с избыточным потреблением тромбоцитов (см. ниже раздел "Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания"). При тромботической тромбоцитопенической пурпуре уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов обусловлено интенсивной спонтанной агрегацией тромбоцитов в сосудистом русле.

Возможные патогенетические факторы тромбоцитопении при вирусных инфекциях следующие.

• Уменьшение образования тромбоцитов на фоне репликации вируса в мегакариоцитах (при геморрагических лихорадках, цитомегаловирусной инфекции).

• Разрушение циркулирующих тромбоцитов при контакте с вирусом.

• Повреждение тромбоцитов под действием АТ, направленных против вирусов, фиксированных к их мембране.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

◊ Клинические проявления возникают при снижении содержания тромбоцитов до 20-30 109/л. Тромбоцитопенический геморрагический синдром характеризуется кожными кровоизлияниями и кровотечениями из слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей. Кожные кровоизлияния могут быть представлены экхимозами (чаще локализуются на конечностях, туловище) и петехиями (чаще возникают на нижних конечностях). Кровотечения из ЖКТ, кровохарканье и гематурия при тромбоцитопении наблюдают редко. Кровотечения при экстракции зубов возникают не всегда, возникают сразу после вмешательства и продолжаются несколько часов или дней. После остановки они, как правило, не возобновляются.

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура обычно развивается после перенесённой инфекции. Заболевание обычно начинается остро, с появления обильной яркой сыпи на конечностях и туловище. Геморрагии на лице и шее появляются редко, только после кашля. Отдельные элементы геморрагической сыпи не сливаются между собой, не поднимаются над поверхностью кожи, не исчезают при надавливании. При увеличении количества циркулирующих тромбоцитов геморрагии исчезают в течение одного дня. Подкожные гематомы возникают чаще в местах незначительного надавливания и на задней поверхности бёдер. Часто наблюдают кровотечения из носа, дёсен, ЖКТ (мелена), гематурию. В 1% случаев происходит кровоизлияние в головной мозг. Продолжительность заболевания обычно не превышает 3-4 нед, спонтанные ремиссии развиваются у 93% пациентов. Иногда заболевание приобретает хроническое циклическое течение. В анализах крови иногда обнаруживают гигантские тромбоциты. В красном костном мозге выявляют увеличение количества и размеров мегакариоцитов. Количественных изменений эритроцитов и лейкоцитов чаще всего не бывает, коагуляционные тесты в пределах нормы. Диагностическим критерием является обнаружение антитромбоцитарных АТ.

• Тромбоцитопения, связанная с ЛС, чаще начинается через 3-4 дня после начала приёма препарата и проходит самостоятельно через 3-5 дней после его отмены. Основные проявления - петехиальные высыпания, носовые и маточные кровотечения.

• Тромбоцитопения, связанная с подавлением гемопоэза, обычно бывает достаточно тяжёлой, сопровождается выраженной петехиальной сыпью и кровотечениями из слизистых оболочек, наслаивающимися на клиническую симптоматику основного заболевания.

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в большинстве случаев начинается остро после перенесённой вирусной инфекции. Нередко отмечают продромальный период, характеризующийся слабостью, повышенной утомляемостью, головной болью, потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в животе, лихорадкой, нарушением зрения. Для развёрнутой стадии заболевания характерно сочетание лихорадки, петехиальных высыпаний, носовых и желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в сетчатку, кровоточивости дёсен, реже - кровохарканья и разнообразной неврологической симптоматики (дезориентация, атаксия, гемипарезы, судороги, психические расстройства, в тяжёлых случаях - коматозное состояние). В анализах крови, помимо тромбоцитопении различной степени выраженности, обнаруживают уменьшение концентрации гемоглобина до 50-80 г/л, ретикулоцитоз, повышение концентрации непрямого билирубина и свободного гемоглобина. Диагностика основывается на выявлении в биоптатах участков кожи в местах кровоизлияний тромбоцитарно-гиалиновых тромбов в мелких артериях и артериолах без признаков воспаления.

• Гемолитико-уремический синдром также развивается после перенесённой инфекции и по патогенезу близок к тромботической тромбоцитопенической пурпуре, однако отличается от последней преимущественным поражением почёк. Основные клинические проявления - ОПН, острый гемолиз, тромбоцитопения, коагулопатия потребления и геморрагический синдром. Заболевание чаще наблюдают у детей.

ЛЕЧЕНИЕ

• У 90% детей с впервые диагностированной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в течение 4-6 нед происходит нормализация состояния без дополнительной терапии. При стойкой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом назначают преднизолон в дозе 1-3 мг(кг·сут). Продолжительность терапии ГК не должна превышать 6 мес. При отсутствии эффекта показана спленэктомия, позволяющая достигнуть ремиссии у 50-90% пациентов. В последние годы также применяют введение иммуноглобулина в высоких дозах (иммуноглобулин человеческий нормальный по 400 мг(кг·сут) в течение 5 дней).

• При тромботической тромбоцитопенической пурпуре единственный метод лечения - сеансы плазмафереза с замещением не менее 1,5 л плазмы в течение как минимум 4-5 дней. Спленэктомия обычно не эффективна.

• При тромбоцитопении, связанной с приёмом ЛС, необходима срочная отмена соответствующего препарата. Исключение составляет химиотерапия злокачественных опухолей, при которой тромбоцитопения - неизбежный побочный эффект, для её купирования проводят инфузии тромбоцитарной массы.

• При тромбоцитопении, связанной с инфекционными заболеваниями, необходимости в дополнительном лечении, как правило, не возникает - содержание тромбоцитов нормализуется по мере купирования инфекционного процесса. В тяжёлых случаях, сопровождающихся развитием ДВС-синдрома, необходимо введение свежезамороженной плазмы.

 

Тромбоцитопатии.

Термин "тромбоцитопатия" объединяет все нарушения гемостаза, обусловленные качественной неполноценностью или дисфункцией тромбоцитов. Выделяют врождённые (наследственные) и приобретённые тромбоцитопатии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость наследственных тромбоцитопатий составляет приблизительно 3-5 на 100 000 населения. Приобретённые нарушения функции тромбоцитов наблюдают значительно чаще, причём заболеваемость в последние годы увеличивается, что в первую очередь связано с бесконтрольным применением ЛС, особенно при попытках самолечения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Врождённые тромбоцитопатии связаны с генетически обусловленными нарушениями адгезии, агрегации или дегрануляции тромбоцитов вслед ствие дефектов гликопротеидов мембраны, цитоплазменных ферментов и пр. Содержание тромбоцитов в крови при некоторых формах (тромбастения Глянцманна) нормальное, при других (синдромы Бернара-Сулье, Вискотта-Олдрича, Мая-Хегглина и пр.) - пониженное, главным образом в связи с уменьшением продолжительности жизни дефектных тромбоцитов.

Основные причины приобретённых тромбоцитопатий следующие.

• Нарушения адгезии/агрегации тромбоцитов и снижение доступности тромбоцитарного фактора 3 при уремии, циррозе печени, опухолях и паразитарных заболеваниях.

• Повышенное потребление и структурные повреждения тромбоцитов при заболеваниях, сопровождающихся развитием ДВС-синдрома.

• Блокада рецепторов тромбоцитов протеинами при парапротеинемических гемобластозах.

• Приём ЛС. Механизмы нарушения функций тромбоцитов под действием ЛС многообразны и недостаточно изучены. Чаще всего дисфункцию тромбоцитов вызывают НПВП, особенно ацетилсалициловая кислота (ингибируют синтез тромбоксана А2), антибактериальные препараты (ампициллин, карбенициллин, нитрофураны), антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), адреноблокаторы (дигидроэрготамин, фентоламин, пропранолол), антигистаминные препараты, декстраны, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, витамин Е, а также этанол.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основное клиническое проявление тромбоцитопатий - геморрагический синдром, протекающий как тромбоцитопенический (кожные кровоизлияния в виде петехий и экхимозов, чаще на конечностях, туловище, кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей).

Для некоторых врождённых тромбоцитопатий также характерны сопутствующие симптомы, не связанные с нарушением гемостаза, - нарушения пигментации кожи при болезни Херманского-Пудлака, аномалии скелета при синдроме TAR (Thrombocytopenia-Absent Radius - тромбоцитопения и отсутствие лучевой кости), патология лейкоцитов при аномалии Мая-Хегглина, иммунодефицит при болезни Вискотта-Олдрича.

• При тромбастении Глянцманна (тип A: *273800, дефекты генов GP2B, GP3A, ρ или ℜ; тип B: *173470, дефекты геновITGB3, GP3A, ℜ) нарушается преимущественно агрегация тромбоцитов вследствие аномалии гликопротеина IIb/IIIa, характерно увеличение времени капиллярного кровотечения по Дьюку, отсутствие или резкое ослабление ретракции кровяного сгустка при нормальном или почти нормальном содержании тромбоцитов в крови. Клинические проявления - петехии и экхимозы на коже, повторные носовые и маточные кровотечения, кровотечения после порезов, экстракции зубов. Геморрагический синдром более выражен в детском и юношеском возрасте и у женщин.

• При синдроме Бернара-Сулье (тип А: GP1BA, 231200, ρ; тип B: GP1BB, 138720, полигенное наследование; тип C: GP9, 173515) нарушается адгезия тромбоцитов к коллагену вследствие отсутствия гликопротеина Ib, обеспечивающего взаимодействие между фактором фон Виллебранда и мембраной тромбоцита. В крови выявляют гигантские тромбоциты, процентное содержание которых коррелирует с тяжестью геморрагического синдрома.

• Синдром Вискотта-Олдрича [*301000, Xp11.23-p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC, ℵ (наиболее частая форма); 277970, ρ; *600903, ℜ) характеризуется сочетанием геморрагического синдрома, обусловленного тромбоцитопенией и тромбоцитопатией, иммунодефицита вследствие нарушения синтеза IgМ, экземы (в раннем возрасте).

• Синдром Шедьяка-Хигаси (*214500, 1q42.1-q42.2, ген CHS1, внутрилизосомный регулятор транспорта, ρ) характеризуется сочетанием геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией и дисфункцией тромбоцитов, с альбинизмом и иммунодефицитом вследствие нейтропении и нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов.

• При синдроме TAR (Thrombocytopenia-Absent Radius - тромбоцитопения и отсутствие лучевой кости; *270400, ρ) умеренно выраженный геморрагический синдром сочетается с двусторонним отсутствием лучевой кости с укорочением предплечий, деформацией позвоночника, лопаток, дисплазией тазобедренных суставов, незаращением нёба, косоглазием, гипоплазией лёгких и другими пороками развития.

• Синдром Мая-Хегглина (155100, ℜ) характеризуется нарушением созревания и аномалией мегакариоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Геморрагический синдром обычно умеренный, степень его выраженности коррелирует с тяжестью тромбоцитопении.

ЛЕЧЕНИЕ

Верифицированный диагноз наследственной тромбоцитопатии следует рассматривать как своеобразную пожизненную характеристику больного, которую необходимо учитывать при назначении ЛС по поводу любых других заболеваний. При приобретённых тромбоцитопатиях основу лечения составляет терапия основного заболевания.

Особое внимание следует уделять устранению всех воздействий, провоцирующих или усиливающих кровоточивость. Запрещают приём алкоголя, употребление уксусной кислоты. Из ЛС особенно опасны салицилаты, НПВП, карбенициллин, хлорпромазин, антикоагулянты непрямого действия, фибринолитики. Также нежелательно применение пиридоксина в связи с его способностью ингибировать функции тромбоцитов. Следует избегать тугой тампонады носа (после удаления тампона кровотечение часто возобновляется с ещё большей силой) и выскабливаний полости матки. Противопоказаны прижигания слизистых оболочек.

Переливания крови и её компонентов при большинстве тромбоцитопатий бесполезны и могут усугубить нарушения функции тромбоцитов. Трансфузии эритроцитов и плазмы рекомендуют только при массивных кровопотерях для коррекции анемии и возмещения объёма. Переливание донорских тромбоцитов необходимо при кровотечениях, возникающих на фоне оперативных вмешательств при состояниях, характеризующихся сочетанием тромбоцитопатии и тромбоцитопении.

Специфической терапии, кардинально улучшающей функции тромбоцитов, в настоящее время не разработано (ГК, этамзилат, трифосаденин не эффективны). Традиционно назначают витамины (аскорбиновую кислоту, ретинол и пр.). При массивных маточных и носовых кровотечениях необходимо внутривенное введение 5-6% раствора аминокапроновой кислоты (до 100 мл). Гемостатическим эффектом также обладает карбазохром.