Диуретики

Диуретики — это ЛС, которые оказывают избирательное действие на почки, вследствие чего угнетается реабсорбция Nа⁺ и/или воды в канальцах и усиливается диурез. Диуретики издавна применяются для лечения больных ХСН. Их эффективность при сердечной декомпенсации связана главным образом с уменьшением ОЦК, снижением ОПСС и притока крови к сердцу и, следовательно, величины пред- и постнагрузки. Таким образом, под влиянием диуретиков происходит преимущественно гемодинамическая разгрузка сердца.

Диуретики следует рассматривать как симптоматическое средство, которое целесообразно использовать только при наличии клинических признаков избыточной задержки жидкости в организме или для профилактики отечного синдрома после его устранения. К сожалению, большинство мочегонных препаратов, несмотря на клиническую эффективность и незбежность их применения у многих больных ХСН с застоем крови в легких и отечным синдромом, оказывают значительное влияние на активность нейрогуморальных систем, ответственных за прогрессирование ХСН (см. выше). Речь идет о рефлекторном увеличении под действием диуретиков активности ренина, повышении уровня ангиотензина II, концентрации альдостерона и катехоламинов. Такая рефлекторная реакция связана главным образом со снижением под влиянием диуретиков ОЦК. Поэтому диуретические ЛС, по меньшей мере, не следует применять у больных ХСН в качестве монотерапии; во всех случаях их целесообразно сочетать с ингибиторами АПФ, b-адреноблокаторами или сердечными гликозидами.

Механизм действия

В зависимости от локализации и механизма действия различают 4 группы диуретиков (рис. 2.39).

1. Диуретики, действующие на проксимальные извитые канальцы нефрона (ингибиторы карбоангидразы и осмотические диуретики).

2. Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота).

3. Диуретики, действующие преимущественно в области дистальных извитых канальцев (тиазидные и нетиазидные производные сульфаниламидов).

4.

Диуретики, действующие в области собирательных трубок:

• прямые калийсберегающие антагонисты альдостерона (спиронолактон);
• непрямые калийсберегающие антагонисты альдостерона (триамтерен, амилорид).

Рис. 2.39. Локализация действия основных групп диуретиков

Для лучшего понимания механизмов действия различных диуретических средств необходимо вспомнить, как осуществляется реабсорбция Nа⁺, К⁺, Сl^– и воды в почечных канальцах. Около 70% профильтровавшихся в клубочках ионов Na⁺, K⁺, Сl^–, фосфатов, мочевины, бикарбонатов, глюкозы, аминокислот и других веществ реабсорбируются в проксимальных извитых почечных канальцах. Здесь же всасывается осмотически эквивалентное количество воды, поэтому канальцевая жидкость в этом отделе сохраняет изоосмию по отношению к плазме, т.е. моча не концентрируется и не разводится. Это так называемая облигатная (обязательная) реабсорбция воды и осмотически активных веществ, которая не зависит от потребностей организма (рис. 2.40, а).

В нисходящем тонком сегменте петли Генле, проницаемом только для воды, под действием вертикального концентрационного градиента, существующего в ткани нормально функционирующей почки, происходит пассивная реабсорбция воды из просвета канальца в интерстициальную ткань почек. В восходящем тонком сегменте петли Генле, также проницаемом только для воды, канальцевая жидкость движется по направлению к наружной зоне мозгового вещества, где концентрация осмотически активных веществ ниже, чем у поворота петли. Поэтому вода здесь вновь частично поступает из интерстициальной ткани почки в просвет канальца (рис. 2.40, б).

Восходящий толстый отдел петли Генле непроницаем для воды и проницаем для Na⁺. Здесь продолжается реабсорбция Na⁺, но уже без эквивалентного количества воды, как в проксимальном канальце. Поэтому концентрация канальцевой жидкости снижается, происходит ее разведение (рис. 2.40, в).

Наконец, в дистальных извитых канальцах и собирательных трубках происходит факультативная реабсорбция Na⁺, воды и мочевины, интенсивность которой прямо зависит от потребностей организма: при этом всасывание воды и мочевины регулируется антидиуретическим гормоном (АДГ), а Na⁺ — альдостероном (рис. 2.40, в).

Рис. 2.40.а. Облигатная (обязательная) и факультативная реабсорбция Nа + и воды в почках. Облигатная реабсорбция осмотически активных веществ и воды в проксимальных извитых канальцах; 1 и 2 —глубокая и наружная зоны мозгового вещества; 3 — корковое вещество; 4 — проксимальный извитой каналец; 5 и 6 —тонкий нисходящий и восходящий сегменты петли Генле; 7 — восходящий толстый сегмент петли Генле; 8 — дистальный извитой каналец; 9 — собирательная трубка; 10 — концентрационный градиент осмотически активных веществ; М — мочевина

Рис. 2.40.б. Облигатная (обязательная) и факультативная реабсорбция Nа + и воды в почках. Реабсорбция воды в петле Генле в соответствии с концентрационным градиентом осмотически активных веществ

Рис. 2.40.в. Облигатная (обязательная) и факультативная реабсорбция Nа + и воды в почках. Факультативная реабсорбция Nа + в восходящем толстом сегменте петли Генле, дистальных извитых канальцах и собирательных трубках

На рис. 2.41 схематически показана динамика реабсорбции Nа⁺ и воды в различных сегментах нефрона: проксимальных и дистальных канальцах, петле Генле и собирательных трубках. Максимальная реабсорбция приходится на проксимальные канальцы (облигатная реабсорбция) и петлю Генле (восхоящий толстый сегмент), минимальная — на собирательные трубки и дистальные извитые канальцы (факультативная реабсорбция).

Большинство диуретиков угнетают активную реабсорбцию Nа⁺, Сl^–, бикарбонатов, Са²⁺, что влечет за собой уменьшение пассивной реабсорбции воды и увеличение диуреза.

1.

Осмотические диуретики. Действие осмотических диуретиков (маннитола, мочевины, 40% раствора глюкозы, альбумина и др.) основано на повышении концентрации осмотически активных веществ в плазме крови и в канальцевой жидкости. В результате снижается интенсивность обязательной реабсорбции осмотически активных веществ в проксимальных отделах канальцев и, соответственно, увеличивается количество и скорость движения канальцевой жидкости в петле Генле и в дистальных отделах канальцев. Это, в свою очередь, препятствует образованию осмотического градиента и ведет к снижению факультативной реабсорбции воды в дистальных канальцах и собирательных трубках. Такое состояние называется осмотическим диурезом.

Рис. 2.41. Реабсорбция Nа + и воды в различных сегментах почечных канальцев и собирательных трубках (по A. Chonka и J. Grantham в модификации)

Ингибиторы карбоангидразы. Диакарб, относящийся к этой группе диуретиков, угнетает действие фермента карбоангидразы. Последняя, как известно, обеспечивает в проксимальных извитых канальцах почек реабсорбцию натрия бикарбоната (NаHСО₃) в обмен на выделение в просвет канальца ионов Н⁺ (рис. 2.42).

В основе этого процесса лежит активируемая карбоангидразой реакция: СО₂ + Н₂О = = Н₂СО₃; образующаяся углекислота (Н₂СО₃) диссоциирует на ионы Н⁺ и HСО₃^–. Ионы Н⁺ выделяются в просвет канальцев, а на их место из канальцевой жидкости поступает эквивалентное количество ионов натрия (Nа⁺). В результате организм освобождается от водородных ионов и в то же время восполняет запасы натрия бикарбоната (NaHCO₃), который реабсорбируется в интерстициальную ткань почки и попадает в кровь. Аналогичным образом происходит обмен ионов Н⁺ на ионы Nа⁺ с участием двухосновного фосфата и аммиака (подробнее см. последующие главы руководства).

Прием диакарба угнетает эту реакцию: ионы Nа⁺ выводятся из организма, а ионы Н⁺ накапливаются в интерстициальной ткани, что, кстати, может способствовать возникновению метаболического ацидоза.

Диакарб относится к слабым диуретикам. Его действие усиливается при метаболическом алкалозе, но значительно снижается при его отсутствии. Поэтому диакарб редко применяют при ХСН и только с целью быстрой коррекции метаболического алкалоза, вызванного, например, избыточным назначением петлевых или тиазидных мочегонных (см. ниже).

Рис. 2.42. Упрощенная схема обмена иона водорода (Н +) на ион натрия (Nа +) в почечных канальцах. Объяснение в тексте

Петлевые диуретики. К этой группе диуретиков относятся:

o фуросемид (лазикс);

o этакриновая кислота (урегит);

o буметанид.

Петлевые диуретики — наиболее эффективные мочегонные средства, которые подавляют активную реабсорбцию Сl^– и Nа⁺ в толстом восходящем сегменте петли Генле (рис. 2.43). Именно здесь реабсорбируется около 25–30% профильтровавшихся ионов Nа⁺. Одновременно происходит значительная потеря ионов К⁺ с мочой.

Петлевые диуретики широко используют как при острой, так и при хронической СН. Они эффективны даже при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации (менее 30 мл/мин). Помимо мощного диуретического действия, петлевые мочегонные средства при внутривенном введении оказывают отчетливый и быстрый венодилатирующий эффект и снижают преднагрузку еще до наступления диуретического действия. Это свойство петлевых диуретиков ипользуется при лечении больных с отеком легких.

Рис. 2.43. Схема, иллюстрирующая механизм действия петлевых диуретиков

В этих случаях фуросемид вводят внутривенно медленно (со скоростью не более 4–6 мг в мин). Начальная доза составляет от 20 мг до 60 мг; при необходимости доза может быть увеличена до 160–500 мг в сутки. Повторные внутривенные инъекции возможны каждые 4–6 ч.

При ХСН фуросемид, этакриновую кислоты (урегит) или буметанид обычно применяют внутрь один раз в сутки (утром). Натрийуретическое и диуретическое действие обычно начинается через 30–60 мин после приема препарата и достигает максимума через 1–2 ч. Длительность действия составляет около 6 ч.

В зависимости от тяжести отечного синдрома и выраженности диуретического эффекта суточные дозы петлевых диуретиков могут колебаться в широких пределах. Обычно фуросемид используют в дозе 40–80 мг в сутки, этакриновую кислоту — 50–100 мг в сутки и буметанид — 0,5–2,0 мг в сутки.

4. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики. Мочегонные этой группы являются производными сульфаниламидов и воздействуют на дистальные отделы канальцев, ингибируя фосфодиэстеразу и усиливая выделение с мочой Nа⁺, К⁺, Сl^–, гидрокарбонатов, фосфатов и магния. Наиболее распространенными представителями этой группы мочегонных средств являются гидрохлортиазид, индапамид и клопамид.

Эффективность тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков существенно меньше, чем петлевых диуретиков. Эффект мочегонных препаратов этой группы значительно уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации меньше 40 мл/мин и прекращается при значениях меньше 30 мл/мин.

Большинство диуретиков этой группы обладают гипотензивным эффектом.

Лечение больных с начальной и умеренной ХСН и слабо выраженным отечным синдромом начинают с назначения гидрохлортиазида в дозе 25–100 мг в сутки один раз (утром натощак). Максимальный эффект достигается через 1 ч после приема, длительность действия — 12 ч.

При необходимости суточная доза может быть увеличена до 200 мг в сутки и распределена на 1–2 приема. При этом значительно возрастает риск возникновения побочных эффектов (гипокалиемии, артериальной гипотензии).

Противопоказания:

• рефрактерная гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• гиперкальциемия;
• тяжелая почечная и печеночная недостаточность;
• подагра.

5. Калийсберегающие диуретики. Эти мочегонные средства (спиронолактон, амилорид и триамтерен) угнетают реабсорбцию Nа⁺ и секрецию К⁺ в собирательных трубках, в связи с чем на фоне увеличения диуреза не развивается гипокалиемии (рис. 2.44). Спиронолактон (верошпирон) обладает уникальной способностью ингибировать альдостерон.

Калийсберегающие диуретики обладают слабым мочегонным действием. Обычно их назначают в сочетании с петлевыми и тиазидовыми диуретиками с целью снижения риска возникновения гипокалиемии.

Спиронолактон (верошпирон) применяют для профилактики и лечения гипокалиемии, развившейся при лечении петлевыми и тиазидовыми диуретиками, а также в комплексной терапии гиперальдостеронизма, в том числе у больных ХСН. Спиронолактон назначают в дозе 75–100 мг в сутки в течение 2–8 недель. Слабо выраженный мочегонный эффект начинает проявляться только через 48–72 ч после приема препарата, хотя уже через сутки уровень калия сыворотки начинает возрастать.

В последние годы спиронолактон пытаются использовать в качестве средства, предупреждающего развитие интерстициального фиброза миокарда и ремоделирования сосудов, обусловленного повышенным содержанием альдостерона у больных ХСН. При этом используют длительный прием сравнительно низких доз препарата (75 мг в сутки).

Рис. 2.44. Схема, иллюстрирующая механизм действия калийсберегающих диуретиков

Триамтерен применяют в дозе 50–100 мг (в 2 приема) в качестве калийсберегающего средства и 200–300 мг в сутки — с целью получить слабый мочегонный эффект. При приеме триамтерена диуретический эффект начинается через 2–4 ч и продолжается 7–12 ч.

В клинической практике нередко используют комбинированный препарат — триампур композитум, в состав которого входят 25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Амилорид применяют в суточной дозе 5–20 мг в сутки, начало действия — через 2–3 ч после приема. Его длительность достигает 12–24 ч.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при:

• тяжелых поражениях почек (олигурия);
• гиперкалиемии любого генеза;
• беременности и лактации;
• мочекаменной болезни и других причинах затрудненного оттока мочи.

В табл. 2.12. суммированы некоторые сведения о фармакодинамике диуретиков.

Выбор диуретиков и общая тактика лечения

Индивидуальный выбор диуретиков при ХСН определяется многими факторами:

• стадией ХСН и выраженностью отечного синдрома;
• наличием фоновых и сопутствующих заболеваний (болезней почек, ХПН, артериальной гипертензии или гипотензии, сахарного диабета, подагры, СКВ и др.);
• наличием противопоказаний для применения тех или иных диуретиков;
• состоянием электролитного обмена и кислотно-основного состояния;
• особенностью гемодинамических расстройств;
• возникновением в процессе лечения мочегонными средствами тех или иных побочных эффектов и т.п.

Таблица 2.12

Суточные дозы и время действия диуретиков при лечении больных ХСН

Препарат	Путь введения	Суточная доза, мг/сутки	Время действия
Начальная	Поддерживающая	Начало	Максимум	Длительность
Ингибиторы карбоангидразы
Ацетазоламид (диакарб)*	внутрь			1–1,5 ч	2–4 ч	8–12 ч
Петлевые диуретики
Фуросемид	внутрь	20–80	20–40	30–60 мин	1–1,5 ч	6–8 ч
	внутривенно	20–60	–	5–10 мин	20–60 мин	4–6 ч
Этакриновая к-та (урегит)	внутрь		50–100	20–40 мин	1–2 ч	4–8 ч
	внутривенно			5–15 мин	15–30 мин	2–3 ч
Буметанид	внутрь	0,5–2,0	0,5–2,0	30–60 мин	1–2 ч	4–6 ч
	внутривенно	1,0	1,0	5 мин	15–30 мин	1 ч
Тиазидовые и тиазидоподобные
Гидрохлортиазид (гипотиазид)	внутрь	25–100	12,5–100	1–2 ч	2–4 ч	10–12 ч
Ксипамид	внутрь	20–40		1–2 ч	2–4 ч	12–24 ч
Индапамид (арифон)	внутрь	2,5	2,5	1–2 ч	2–4 ч	24–36 ч
Калийсберегающие**
Спиронолактон (верошпирон, альдактон)	внутрь		25–50	2–3 суток	4–5 суток	2–3 суток после отмены
Амилорид	внутрь	5–10	2,5–10	2–4 ч	6–10 ч	12–24 ч
Триамтерен***	внутрь	150–200	25–100	2–4 ч	4–6 ч	7–9 ч

Примечания:
* — диакарб принимают по 250 мг 1 раз в сутки в течение 2–5 дней, затем — перерыв 2–3 дня;
** — при сочетании с другими диуретиками дозу уменьшают в 2 раза;
*** — начальную дозу триамтерена (150–200 мг/сутки) принимают за 2 приема в течение первой половины дня.

Начальные стадии ХСН (ФК I), как правило, не требуют лечения диуретиками. При умеренной ХСН (ФК II, иногда — ФК III) и сохраненной функции почек (скорость фильтрации более 30 мл/мин) целесообразно назначать тиазидовые или тиазидоподобные диуретики, особенно при сочетании ХСН и АГ. Прогрессирование ХСН (ФК III–IV) и отечного синдрома, как правило, требует применения более мощных петлевых диуретиков (фуросемида, этакриновой кислоты, буметанида).

При назначении диуретиков больным с выраженным отечным синдромом нередко вначале необходимо создать так называемый форсированный диурез, когда количество выделяемой мочи существенно (на 600–800 мл в сутки) превышает объем потребляемой жидкости. При этом часть мочегонных препаратов целесообразно вводить внутривенно. Такое лечение требует ежедневного измерения диуреза, исследования электролитов крови, а также определения массы тела (МТ). Последняя на фоне оптимально подобранных доз диуретиков должна снижаться на 500–700 г в сутки.

После достижения желаемого эффекта переходят на поддерживающую терапию. В этот период следует подобрать такую дозу диуретика, чтобы количество выделенной за сутки мочи было по крайней мере не меньше количества выпитой жидкости, а МТ оставалась стабильной.

Запомните При индивидуальном подборе больным ХСН поддерживающей терапии мочегонными средствами следует ориентироваться на ежедневный прием минимальных доз диуретиков, при которых МТ остается стабильной на протяжении всего лечения. У большинства больных ХСН нецелесообразно применение “ударных” доз диуретиков 1–2 раза в неделю (например, фуросемида по 40–80 мг), что увеличивает число побочных эффектов и случаев “непереносимости” мочегонных препаратов.

Следует помнить, что при лечении мочегонными средствами как в фазе форсированного диуреза, так и во время поддерживающей терапии, всегда полезной оказывается комбинация диуретиков с различным механизмом и локализацией действия. Это позволяет расширить зону блокады реабсорбции Nа⁺ в канальцах почек и одновременно повысить эффективность каждого из диуретиков.

Например, назначение петлевых диуретиков, блокирующих реабсорбцию натрия в восходящем толстом сегменте петли Генле, приводит к увеличению концентрации ионов Nа⁺ в содержимом дистальных извитых канальцев (рис. 2.45.б). Такая “загрузка” ионами Nа⁺ (т.е. субстратом для действия диуретиков) сопровождается повышением эффективности тиазидовых мочегонных, блокирующих реабсорбцию на уровне дистальных извитых канальцев. В свою очередь, применение петлевых и тиазидовых мочегонных сопровождается “загрузкой” ионами Nа⁺ собирательных трубочек, где действуют антагонисты альдостерона. В результате повышается эффективность и этих диуретиков (рис. 2.45, в).

Иными словами, назначение любого мочегонного препарата, действующего на более проксимальные участки нефрона, усиливает эффективность диуретиков, “работающих” на более дистальных его участках. Это позволяет существенно уменьшить суточные дозы каждого из мочегонных и снизить, таким образом, риск возникновения побочных эффектов.

В клинике наиболее часто используют комбинацию фуросемида с гидрохлортиазидом или фуросемида, гидрохлортиазида и спиронолактона (верошпирона).

Запомните Наиболее эффективной у больных ХСН может оказаться комбинация из трех диуретиков с различными механизмами и локализацией действия: фуросемид + гидрохлортиазид + спиронолактон. При этом реабсорбция Nа+ угнетается на уровне восходящего сегмента петли Генле, дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Такая комбинация приводит к повышению эффективности диуретиков, позволяет снизить суточные дозы каждого из них и, кроме того, уменьшить риск возникновения электролитных нарушений (например, гипокалиемии).

Рис. 2.45. Схема одного из механизмов потенцирования действия различных диуретиков при сочетанном их применении. а — физиологическая реабсорбция Nа + (без применения диуретиков); б — применение петлевых диуретиков приводит к увеличению в содержимом дистальных извитых канальцев концентрации ионов Nа + — субстрата действия тиазидовых диуретиков, что сопровождается ростом эффективности последних; в — использование петлевых и тиазидовых мочегонных увеличивает концентрацию Nа + в собирательных трубках, что повышает эффективность действия калийсберегающих диуретиков. Красными точками условно обозначена концентрация ионов Nа + в моче

Следует помнить, что при применении петлевых, тиазидовых и калийсберегающих диуретиков достаточно быстро (через 1,5–2 недели лечения) развивается более или менее выраженный метаболический алкалоз, что снижает действие тиазидовых и петлевых диуретиков. В этих случаях целесообразно один раз в 2 недели на 3–4 дня дополнительно назначать прием ингибитора карбоангидразы — ацетазоламида (диакарба), который “подкисляет” мочу и восстанавливает эффективность действия петлевых и тиазидовых диуретиков.

Длительное лечение мочегонными средствами больных ХСН должно сочетаться с назначением ингибиторов АПФ, которые не только нивелируют побочные эффекты диуретиков (гипокалиемии, рефлекторной активации РААС и др.), но и потенцируют и усиливают эффекты друг друга. Следует помнить, что во многих случаях назначение ингибиторов АПФ сравнительно быстро приводит к уменьшению или исчезновению клинических проявлений отечного синдрома.

Побочные эффекты

Лечение диуретиками всегда сопряжено с риском возникновения серьезных побочных эффектов этих препаратов, многие из которых приводят к заметному уменьшению эффективности терапии больных ХСН, нарастанию симптомов сердечной недостаточности и (при отсутствии соответствующего лечения) — к развитию ряда тяжелых осложнений (артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма, внезапная сердечная смерть).

Основными побочными эффектами, развивающимися при лечении больных ХСН диуретиками, являются:

1. Артериальная (в том числе ортостатическая) гипотензия.

2. Электролитные нарушения:

o гипокалиемия;

o гипонатриемия;

o гипомагниемия;

o гипокальциемия;

o гиперкалиемия (калийсберегающие диуретики).

3. Нарушения кислотно-щелочного состояния (равновесия):

o метаболический алкалоз;

o метаболический ацидоз.

4. Снижение функции почек.

5. Метаболические нарушения:

o гиперурикемия;

o гипергликемия;

o гиперлипидемия и др.

Гипокалиемия — это снижение содержания калия в плазме крови ниже 3,4 ммоль/л. Гипокалиемия чаще развивается при применении тиазидовых и петлевых диуретиков. Клинические проявления гипокалиемии не всегда характерны. Может появляться мышечная слабость, апатия, одышка, склонность к брадикардии или тахикардии, нарушениям сердечного ритма и т.п. На ЭКГ выявляются характерные изменения конечной части желудочкового комплекса: горизонтальное смещение сегмента RS–T ниже изолинии, уменьшение амплитуды зубца Т или формирование двухфазного (–+) или отрицательного зубца Т, а также удлинение электрической систолы желудочков — интервала Q–T (рис. 2.46).

Рис. 2.46. Схема изменений ЭКГ при нарушениях электролитного обмена. а — норма; б — гипокалиемия; в — гиперкалиемия; г — гипокальциемия; д — гиперкальциемия

Лечение гипокалиемии, развившейся на фоне применения диуретиков, включает несколько принципиальных моментов.

1. Отмена (по крайней мере, временная) петлевых и тиазидовых диуретиков и других препаратов, способствующих развитию гипокалиемии (сердечные гликозиды и др.).

2. Назначение калиевой диеты (см. выше), что в большинстве случаев позволяет скорректировать нарушения содержания К⁺, если оно находилось в пределах 3,2–3,4 ммоль/л.

3. Назначение препаратов калия, которые следует использовать при исходной концентрации К⁺ ниже 3,2 ммоль/л:

• внутрь — 10% раствор калия хлорида по 1 стол. ложке 5–6 раз в день;
• внутривенно капельно (медленно в течение 2–3 ч) — 3 г калия хлорида в 5% растворе глюкозы (около 1 л).
• 4. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков.

Запомните Попытки коррекции гипокалиемии с помощью перорального приема или внутривенного введения панангина, как правило, бывают безуспешными в связи с малым содержанием калия в этом препарате (33 мг в одном драже панангина и 103 мг — в одной ампуле).

Гипомагниемия диагностируется при снижении содержания магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л. Гипомагниемия чаще развивается при лечении петлевыми и тиазидовыми мочегонными. В клинической картине преобладают судороги отдельных мышц, ларингоспазм, бронхоспазм, тахикардия, экстрасистолия, парестезии, заторможенность, галлюцинации. Гипомагниемия обычно сочетается с гипокалиемией.

Лечение гипомагниемии включает следующие мероприятия.

1. Отмена (временная) петлевых и тиазидовых диуретиков, сердечных гликозидов и др.

2. Назначение магниевой диеты (см. выше).

3. Назначение панангина или аспаркама по 2 табл. 4 раза в день.

4. В тяжелых случаях — внутривенное капельное введение (медленно в течение 3 ч) 6 г магния сульфата в 1 л 5% раствора глюкозы (контроль за АД и дыханием!).

5. Внутримышечное введение 10 мл 25% раствора магния сульфата 2–4 раза в сутки (контроль АД!).

6. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков.

Гипокальциемия диагностируется при снижении концентрации кальция в сыворотке крови ниже 2,1 ммоль/л. Чаще она развивается при применении петлевых диуретиков. Наиболее ярким клиническим проявлением гипокальциемии являются спонтанные сокращения мышц — судороги, возникающие вследствие резкого повышения возбудимости мышечных и нервных клеток. При тяжелой гипокальциемии может наступить смерть от остановки дыхания. На ЭКГ при гипокальциемии обнаруживают удлинение электрической систолы желудочков (интервала Q–T), а также снижение амплитуды зубца Т и некоторое укорочение интервала P–Q(R) (см. рис. 2.46).

Лечение:

1. Отмена петлевых диуретиков.

2. Назначение кальциевой диеты: молочные продукты, салаты, капуста и др.

3. Назначение внутрь препаратов кальция.

4. В тяжелых случаях внутривенное введение препаратов кальция.

Гиперкалиемия развивается при применении калийсберегающих диуретиков, особенно на фоне заболеваний, сопровождающихся склонностью к гиперкалиемии (ХПН). Гиперкалиемия диагностируется при повышении содержания К⁺ в сыворотке крови выше 5,3 ммоль/л.

Клинические проявления. Основное физиологическое действие калия — это обеспечение электрического потенциала клетки. Калий поддерживает также осмотический и кислотно-основной гомеостаз в клетке, участвует в синтезе белка, гликогена, АТФ, КФ, фосфорилировании глюкозы и других биохимических процессах. Повышение содержания калия в плазме крови до 6 ммоль/л обычно не сопровождается клиническими симптомами. На ЭКГ при умеренной гиперкалиемии можно обнаружить высокие, узкие заостренные положительные зубцы Т и укорочение электрической систолы желудочков — интервала Q–T (см. рис. 2.46). Более выраженная гиперкалиемия (6,0–7,3 ммоль/л) сопровождается повышением возбудимости клеток: развиваются парестезии, парезы, мышечные параличи, нарушения сердечного ритма (брадикардия или тахикардия), замедление атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

При повышении концентрации калия в плазме до 7,5 ммоль/л и выше клеточный потенциал покоя становится равным потенциалу действия, вследствие чего клетки полностью теряют возбудимость. В этих условиях может развиться остановка сердца.

Лечение гиперкалиемии включает следующие мероприятия.

1. Отмена калийсберегающих диуретиков, а также ингибиторов АПФ или уменьшение их дозировок.

2. Внутривенное введение 20 мл 10% раствора натрия хлорида или 40 мл 40% раствора глюкозы.

3. Лечение заболеваний, сопровождающихся задержкой К⁺ в организме (ХПН).

Гипонатриемия — это снижение уровня Nа⁺ в плазме крови ниже 135 ммоль/л. Абсолютная гипонатриемия (гипонатриемия “истощения”) развивается при применении больших доз мочегонных препаратов, особенно петлевых диуретиков. В результате происходит уменьшение ОЦК и притока крови к сердцу. Развивающаяся гиповолемия сопровождается чрезмерным снижением давления наполнения, сердечного выброса (СИ) и клубочковой фильтрации.

Клинические проявления. У больных с гипонатриемией появляется выраженная общая слабость, сонливость, мышечные судороги, олигурия. При физикальном исследовании определяется снижение тургора кожи, артериальная гипотензия, тахикардия, артериальный пульс малого наполнения и напряжения. Вследствие уменьшения притока крови к сердцу и величины ЦВД исчезает имевшееся ранее набухание шейных вен. Содержание Nа⁺ в плазме — на уровне нижней границы нормы или меньше 135 ммоль/л. Отмечается повышение гематокрита, азотемия, хотя относительная плотность мочи при этом повышена.

Лечение:

1. Временно отменить диуретики.

2. Временно увеличить поступление соли с пищей.

3. В тяжелых случаях — внутривенные капельные инфузии 10% раствора натрия хлорида.

Абсолютную гипонатриемию (“истощения”) следует отличать от относительной гипонатриемии (гипонатриемии “разведения”). В этих случаях избыточный диурез отсутствует, сохраняются все признаки задержки воды в организме, что объясняется характерной для многих больных ХСН гиперсекрецией АДГ, а также высоким содержанием ангиотензина II. Больные жалуются на общую слабость, жажду. Сохраняются массивные отеки, набухание шейных вен, снижается содержание Nа⁺ в плазме крови и уменьшается относительная плотность мочи.

Лечение:

1. Резкое ограничение приема жидкости (не более 750–800 мл в сутки).

2. Применение петлевых диуретиков, желательно в сочетании с приемом ингибиторов АПФ.

Клиническая картина и методы коррекции метаболического алкалоза и ацидоза, развивающихся, в частности, при длительном приеме диуретиков или сердечных гликозидов, подробно описаны в последующих главах руководства.

В табл. 2.13. представлены основные побочные эффекты, развивающиеся при лечении диуретиками.

Таблица 2.13

Основные побочные эффекты при лечении диуретиками различных классов

Побочные эффекты	Ингибиторы карбоангидразы	Петлевые диуретики	Тиазидовые диуретики	Калийсберегающие диуретики
Скорость клубочк. фильтрации	Уменьш.	Увел. или 0	Уменьш.	Уменьш.
Гипокалиемия	++	++	++	–
Гипомагниемия	+	+++	++	–
Гипокальциемия	+	+	–	+
Гипонатриемия	+	+++	++	+
Гиперкалиемия	–	–	–	++
Гиперкальциемия	–	–	+	–
Ацидоз	+	–	–	+
Алкалоз	–	+	+	–
Гипергликемия	–	+	+	+
Гиперурикемия	–	+	+
Гиперлипидемия	–	+	+	–
Обострение аутоиммунных заболеваний	–	–	+	–

Примечание: + наличие побочного эффекта; – его отсутствие

Противопоказания

Основные противопоказания к использованию диуретиков различных классов представлены в табл. 2.14.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — это лекарственные средства, получаемые из некоторых растений (наперстянка, ландыш и др.) и обладающие сходной химической структурой, главной отличительной чертой которых является положительный инотропный эффект — увеличение сократимости миокарда. Сердечные гликозиды успешно используются для лечения больных ХСН более 200 лет. В большинстве случаев сердечные гликозиды существенно улучшают качество жизни больных ХСН: уменьшают выраженность клинических проявлений сердечной декомпенсации, снижают число госпитализаций в связи с обострениями ХСН, повышают толерантность больных к физической нагрузке и т.п. Тем не менее, в отличие от ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов, они практически не влияют на прогноз заболевания (летальность и выживаемость больных).

В последние годы сущестьвенно изменились представления о механизмах действия и основных принципах применения сердечных гликозидов, а также о месте гликозидотерапии в комплексном лечении больных ХСН. Если раньше, около 15–20 лет назад, сердечные гликозиды считались основным (если не единственным) средством лечения почти всех больных ХСН, причем их эффекты связывались исключительно с положительным инотропным действием этих препаратов, то в настоящее время отношение к использованию сердечных гликозидов при ХСН стало более осторожным и дифференцированным.

Таблица 2.14

Основные противопоказания к назначению диуретиков различных классов

Класс диуретиков	Противопоказания
Осмотические (при ХСН не применяются)	· Выраженная почечная недостаточность · Выраженная сердечная недостаточность (значительное увеличение ОЦК и внеклеточной жидкости) · Печеночная недостаточность · Геморрагический инсульт
Ингибиторы карбоангидразы	Цирроз печени (риск развития печеночной энцефалопатии)
Петлевые	· Гипокалиемия и гипомагниемия · Гипонатриемия · Гипокальциемия · Тяжелая печеночная недостаточность · Тяжелая почечная недостаточность (с олиго- или анурией) · Механическая непроходимость мочевыводящих путей (форсированный диурез) · Первая половина беременности · Кормление грудью · Тяжелые формы сахарного диабета и подагры · Метаболический алкалоз
Тиазидовые и тиазидоподобные	· Гипокалиемия и гипомагниемия · Гипонатриемия · Гиперкальциемия · Тяжелая почечная недостаточность · Тяжелая печеночная недостаточность · Сахарный диабет · Подагра · Беременность и кормление грудью · Метаболический алкалоз
Калийсберегающие	· Гиперкалиемия · Гипокальциемия · Гипонатриемия · Умеренная и тяжелая ХПН · Мочекаменная болезнь · Беременность и кормление грудью

Например, у больных ХСН с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжают оставаться средством первого выбора, тогда как у пациентов с ИБС, постинфарктным кардиосклерозом и сохраненным синусовым ритмом следует особо учитывать возможные отрицательные эффекты сердечных гликозидов: увеличение потребности миокарда в кислороде и гипоксию сердечной мышцы, возникновение серьезных нарушений ритма и проводимости, гликозидную интоксикацию и т.д. Наконец, существует значительная группа больных ХСН с преимущественно диастолической дисфункцией ЛЖ, у которых применение сердечных гликозидов противопоказано.

Механизмы действия

Эффективность сердечных гликозидов при ХСН объясняется наличием нескольких различных механизмов действия, каждый из которых может иметь решающее значение в разных клинических ситуациях:

• положительный инотропный эффект (увеличение сократимости миокарда);
• отрицательный хронотропный эффект (уменьшение ЧСС);
• отрицательный дромотропный эффект (замедление проведения электрического импульса в АВ-соединении при сохранении проводимости в ножках и ветвях пучка Гиса);
• нейромодуляторное действие сердечных гликозидов (снижение повышенной активности САС и РААС).

1. Положительное инотропное действие сердечных гликозидов связано с угнетением К⁺-Nа⁺-зависимой АТФ-азы кардиомиоцитов. Как известно, К⁺-Nа⁺-насос обеспечивает высокие градиенты концентрации ионов Nа⁺ и К⁺ по обе стороны клеточной мембраны (сарколеммы): внутри клетки создается высокая концентрация ионов К⁺, а вне клетки — ионов Nа⁺. Низкое содержание внутриклеточного Nа⁺, создаваемое К⁺-Nа⁺-насосом, приводит к перемещению в клетку по электрохимическому градиенту ионов Nа⁺, обменивающихся на ионы Са²⁺, которые выходят из клетки против градиента концентрации (рис. 2.47, а).

Рис. 2.47. Схема, поясняющая механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов. а — нормальная работа К + -Nа + -насоса обеспечивает эффективное функционирование Nа + -Са 2+ -обменного механизма и быстрое удаление ионов Са 2+ из клетки; б — сердечные гликозиды угнетают действие К + -Nа + -насоса и, соответственно, функционирование Nа + -Са 2+ -обменного механизма, что сопровождается увеличением концентрации ионов Са 2+ в кардиомиоцитах. Объяснение в тексте

Таким образом, источником энергии для выведения Са²⁺ из кардиомиоцита является электрохимический градиент Nа⁺, создаваемый работой К⁺-Nа⁺-насоса. Чем эффективнее “работает” К⁺-Nа⁺-насос, тем больше ионов Са²⁺ удаляется из клетки согласно Nа⁺-Са²⁺-обменному механизму. Сердечные гликозиды прежде всего угнетают деятельность К⁺-Nа⁺-насоса, в связи с чем внутри клетки возрастает концентрация Nа⁺. В результате снижается интенсивность Nа⁺-Са²⁺-обменного механизма, и часть ионов Са²⁺ остается в цитоплазме кардиомиоцита (рис. 2.47, б). Поскольку уровень инотропизма определяется главным образом внутриклеточной концентрацией ионов Са²⁺, сократимость миокарда при воздействии сердечных гликозидов возрастает.

2. Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов характеризуется уменьшением ЧСС за счет снижения автоматизма СА-узла. Этот эффект связывают с прямыми нейромодуляторными свойствами сердечных гликозидов, способных блокировать образование периферических симпатических импульсов и усиливать вагусные влияния.

3. Отрицательное дромотропное действие сердечных гликозидов заключается в замедлении проведения электрических импульсов в АВ-соединении при сохранении проводимости в ножках и ветвях пучка Гиса. Этот эффект связывают с увеличением продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-узла, возникающим в результате уменьшения активности САС и повышения тонуса парасимпатической нервной системы.

Отрицательный дромотропный эффект сердечных гликозидов лучше всего проявляется у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий, а также при пароксизмах наджелудочковой тахикардии или тахиаритмии. В этих случаях увеличение длительности эффективного рефрактерного периода АВ-узла способствует тому, что далеко не все суправентрикулярные импульсы проводятся к желудочкам. В результате уменьшается ЧСС, удлиняется диастола, снижается внутримиокардиальное напряжение и улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика.

В то же время следует учитывать, что у больных с исходным нарушением АВ-проводимости сердечные гликозиды могут вызывать возникновение или усугубление АВ-блокад, вплоть до развития полной АВ-блокады.

При синдроме WPW сердечные гликозиды, замедляя АВ-проводимость, могут способствовать проведению импульсов из предсердия в желудочки по дополнительным аномальным проводящим путям и провоцируют возникновение пароксизмальной тахикардии.

Запомните Сердечные гликозиды обладают следующими основными эффектами. 1. Положительное инотропное действие — увеличение сократимости миокарда за счет угнетения К+-Nа+-насоса и Nа+-Са2+-обменного механизма и возрастания внутриклеточной концентрации ионов Са2+. 2. Отрицательное хронотропное действие — снижение ЧСС за счет угнетения автоматизма СА-узла. 3. Отрицательное дромотропное действие — замедление АВ-проводимости за счет увеличения продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-узла. 4. Нейромодуляторное действие — снижение повышенной активности САС и РААС и повышение тонуса блуждающего нерва.

Показания

Применение сердечных гликозидов у больных ХСН показано в следующих клинических ситуациях (Б.А. Сидоренко и В.Ю. Мареев).

1. У больных ХСН ФК II–IV (по NYHA) с тахисистолической формой фибрилляции предсердий и признаками систолической дисфункции ЛЖ (ФВ менее 40%) (абсолютные показания). В этих случаях клинические эффекты сердечных гликозидов обусловлены преимущественно отрицательным дромотропным и хронотропным действием гликозидов, т.е. замедлением АВ-проводимости и уменьшением ЧСС за счет усиления тонуса парасимпатической нервной системы, тогда как положительное инотропное действие выражено в слабой степени.

2. У больных ХСН ФК II–IV (по NYHA) с сохраненным синусовым ритмом, признаками систолической дисфункции ЛЖ (ФВ менее 40%) и наличием протодиастолического ритма галопа и/или дилатации левого желудочка. В этих случаях отрицательные хронотропный и дромотропный эффекты сердечных гликозидов выражены в меньшей степени, чем при фибрилляции предсердий. Преобладает их положительное инотропное действие, которое сопровождается не только повышением сократимости миокарда и ФВ ЛЖ, но и значительным увеличением потребности миокарда в кислороде и возможным ухудшением коронарной перфузии ЛЖ, что следует учитывать при назначении сердечных гликозидов больным ИБС (на фоне синусового ритма).

3. У больных с пароксизмальной наджелудочковой тахиаритмией (фибрилляция и трепетание предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия), независимо от наличия или отсутствия у них признаков ХСН (внутривенные инъекции или инфузии сердечных гликозидов).

Запомните Круг клинических состояний, при которых эффективно могут использоваться сердечные гликозиды, достаточно ограничен. Наилучшие результаты от применения сердечных гликозидов получаются у больных ХСН с фибрилляцией предсердий, тогда как у пациентов с сердечной декомпенсацией, развившейся на фоне синусового ритма, лечение менее эффективно и ассоциируется с более высоким риском возникновения аритмий.

Противопоказания

Применение сердечных гликозидов абсолютно противопоказано в нескольких клинических ситуациях:

• интоксикация сердечными гликозидами;
• выраженная брадикардия (ЧСС меньше 50 в мин);
• пароксизм желудочковой тахикардии (ЖТ) или частой желудочковой экстрасистолии (ЖЭ);
• наличие аллергических реакций на сердечные гликозиды в анамнезе.

Вместе с тем существует целый ряд клинических ситуаций, при которых прием сердечных гликозидов требует особой осторожности в связи с высоким риском развития побочных реакций (относительные противопоказания) или нецелесообразен из-за отсутствия заметного клинического эффекта. Перечень подобных клинических ситуаций представлен в табл. 2.15.

Кроме того, следует помнить, что у больных с сопутствующей почечной недостаточностью применение сердечных гликозидов, хотя и возможно, но требует снижения дозы препарата в связи с нарушением экскреции гликозидов и повышением риска гликозидной интоксикации. У больных с гипотиреозом возрастает чувствительность миокарда к действию сердечных гликозидов, быстрее происходит насыщение препаратами и в связи с этим повышен риск возникновения гликозидной интоксикации.

Методика лечения

В основе современной концепции применения сердечных гликозидов у больных ХСН лежит требование безопасности лечения и снижения риска гликозидной интоксикации и аритмий. Поэтому первый и основной принцип длительного лечения больных ХСН сердечными гликозидами — это применение малых доз препарата (например, дигоксина в дозе до 0,25 мг в сутки). Доказано, что более высокие дозировки сердечных гликозидов значительно увеличивают риск развития наджелудочковых и желудочковых, в том числе жизнеопасных, аритмий и гликозидной интоксикации. То же относится к тактике подбора доз на начальном этапе лечения.

Таблица 2.15

Клинические ситуации, при которых применение сердечных гликозидов (СГ) противопоказано или нецелесоообразно

Клинические ситуации	Возможные неблагоприятные последствия при применении СГ
Абсолютные противопоказания
Интоксикация СГ	Усиление интоксикации, возникновение жизнеопасных желудочковых аритмий, внезапная смерть
Выраженная брадикардия (меньше 50 в мин)	Прогрессирующее угнетение автоматизма СА-узла и нарушения СА-проводимости, АВ-проводимости, асистолия и внезапная смерть
Пароксизм ЖТ и ЖЭ высоких градаций	Усиление эктопической активности миокарда желудочков, фибрилляция желудочков (ФЖ), внезапная смерть
Аллергические реакции на СГ в анамнезе	Повторные аллергические реакции, анафилактический шок, смерть
Относительные противопоказания
АВ-блокада I–II степени	Переход в АВ-блокаду III степени с приступами Морганьи–Адамса–Стокса, внезапная асистолия
СА-блокада II–III степени	Асистолия
СССУ	Выраженная брадикардия, асистолия
Синдром WPW	Возможность развития пароксизма ЖТ и ФЖ по механизму macro-re-entry
Субаортальный клапанный стеноз	Увеличение обструкции выносящего тракта
Активный миокардит	Жизнеопасные аритмии и нарушения проводимости
Изолированный митральный стеноз (на фоне синусового ритма)	Увеличение УО ПЖ, переполнение малого круга кровообращения, риск возникновения отека легких
Острый ИМ или НС	1. Ухудшение коронарного кровотока за счет значительного повышения потребности миокарда в кислороде 2. Возникновение жизнеопасных нарушений ритма и проводимости
Применение СГ нецелесообразно
ХСН с преобладающей диастолической дисфункцией: · ГКМП · амилоидоз сердца · выраженный аортальный стеноз · констриктивный перикардит · фиброэластоз	СГ неэффективны в связи с отсутствием систолической дисфункции ЛЖ
ХСН при заболеваниях с высоким сердечным выбросом (на фоне синусового ритма): · тиреотоксикоз · анемии · болезнь бери-бери · легочное сердце	То же

Еще недавно такая тактика предусматривала несколько вариантов достижения так называемой средней насыщающей (полной) дозы сердечных гликозидов, т.е. такой дозы, при которой создается максимальная концентрация препарата в крови и достигается максимальное инотропное действие гликозида, не сопровождающееся признаками гликозидной интоксикации. В дальнейшем предлагалось переходить на поддерживающие дозы гликозидов.

В настоящее время в клинике практически не применяется методика быстрого насыщения сердечными гликозидами, когда средняя насыщающая доза препарата (например, для внутривенно вводимого дигоксина — 1,4 мг) вводится в течение первых суток лечения (дробно). Такая методика чрезвычайно опасна из-за частого возникновения признаков гликозидной интоксикации и нарушений ритма и проводимости.

Методика умеренно быстрого насыщения также используется достаточно редко и только при тяжелых обострениях систолической ХСН. Она заключается в том, что средняя насыщающая доза дигоксина вводится в течение 3-х суток, к концу которых обычно наступает терапевтический эффект. Например, чтобы в течение 3-х суток достичь средней насыщающей дозы дигоксина (1,4 мг), в первые сутки препарат вводят внутривенно в дозе 0,75 мг, разделенной на 2 приема (например, 0,5 мг и 0,25 мг). Учитывая, что суточная экскреция дигоксина составляет 33%, то количество препарата, оставшегося в организме к концу первых суток, составит: 0,75 мг ґ 0,67 = 0,5 мг. На вторые сутки внутривенно вновь вводят 0,75 мг дигоксина. Тогда количество препарата в организме больного достигнет: 0,5 мг + 0,75 мг = 1,25 мг. К концу 2-х суток количество дигоксина в организме составит 1,25 ґ 0,67 = 0,84 мг. На 3-й день внутривенно вводят 0,55 мг дигоксина, что вместе с оставшимися после 2-х суток 0,84 мг препарата составит 1,4 мг дигоксина. Это количество соответствует средней насыщающей дозе дигоксина для внутривенного введения. В последующем, чтобы поддерживать именно такое содержание гликозида в крови, требуется ежедневное введение поддерживающей дозы не более 0,46 мг дигоксина в сутки.

Однако в настоящее время убедительно доказано, что уже при достижении так называемой оптимальной насыщающей концентрации гликозидов в крови (около 2,0 мг/мл) и сохранении ее в течение длительного времени с помощью приема поддерживающих доз препарата, смертность больных ХСН возрастает примерно в 2 раза. Поэтому в настоящее время в клиниках не стремятся достичь рекомендуемых в справочной литературе средних насыщающих доз сердечных гликозидов, а с первого дня лечения назначают поддерживающие дозы препарата, ориентируясь при этом на минимальные их значения (методика медленного насыщения).

Для дигоксина, назначаемого внутрь, поддерживающая доза составляет 0,25 мг (1 таблетка) или (редко) — 0,5 мг (2 таблетки). При ежедневном приеме 0,25 мг дигоксина насыщающая доза (0,75 мг) достигается на 11-е сутки лечения (рис. 2.48). Этого обычно бывает вполне достаточно для получения удовлетворительного терапевтического эффекта.

Рис. 2.48. Насыщение дигоксином при ежедневном приеме препарата внутрь в дозе 0,25 мг в сутки. Объяснение в тексте

При необходимости внутривенного введения сердечных гликозидов, например, у больных с тяжелой сердечной декомпенсацией и выраженным снижением систолической функции ЛЖ или у пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма (фибрилляция предсердий, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия) назначают:

• дигоксин — не более 0,25–0,5 мг в сутки или
• строфантин — не более 0,25–0,5 мг (0,5–1,0 мл 0,05% раствора) 2 раза в сутки или
• коргликон — не более 0,6 мг (1,0 мл 0,06% раствора) 2 раза в сутки.

Внутривенно сердечные гликозиды вводят очень медленно (в течение 7–10 мин) из-за возможного внезапного спазма коронарных сосудов.

Запомните При лечении больных ХСН минимальными дозами сердечных гликозидов следует ориентироваться не на достижение средней насыщающей дозы препарата, а на индивидуальный терапевтический эффект, критериями которого являются: уменьшение ЧСС до 60–70 уд. в мин; уменьшение одышки и отеков; увеличение диуреза; объективные подтверждения положительного инотропного действия сердечных гликозидов (увеличение ФВ); оптимальная концентрация сердечных гликозидов в крови, определяемая радиоиммунным методом (для дигоксина — не более 1,0–1,5 мг/мл).

Современная тенденция к использованию минимальных доз сердечных гликозидов требует соблюдения второго принципа лечения больных ХСН — обязательного сочетания инотропных препаратов с лечением ингибиторами АПФ, диуретиками и, при необходимости, b-адреноблокаторами (см. ниже). Такое комплексное лечение позволяет снизить дозы каждого из препаратов и значительно уменьшить риск возникновения побочных эффектов.

Наконец, третий принцип лечения сердечными гликозидами — это тщательный анализ клинической картины заболевания и данных лабораторных и инструментальных методов исследования, позволяющий учитывать все показания и противопоказания к назначению этих препаратов.

Побочные эффекты. Гликозидная интоксикация

Факторы, способствующие возникновению гликозидной интоксикации. Применение сердечных гликозидов у больных ХСН во многом ограничено высоким риском возникновения побочных эффектов. Токсическое действие сердечных гликозидов наблюдается у 4–23% больных ХСН и зависит, прежде всего, от суточной дозы препарата, точнее от концентрации сердечных гликозидов в крови. На рис. 2.49 показана зависимость между концентрацией дигоксина в крови, его клиническим эффектом и развитием гликозидной интоксикации. На рисунке видно, что токсичность препарата резко возрастает при концентрациях дигоксина в крови выше 2,0 нг/мл. Оптимальной концентрацией препарата, при которой клинический эффект достаточно выражен, а токсическое действие почти не проявляется, следует считать 1,0–1,2 нг/мл, что ориентировочно соответствует приему дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки.

В то же время следует помнить, что признаки гликозидной интоксикации могут появиться при терапевтических концентрациях препарата в крови и приеме низких суточных доз препарата. Это связано с повышенной индивидуальной чувствительностью к сердечным гликозидам, наиболее частой причиной которой является гипокалиемия.

Запомните Возникновению гликозидной интоксикации сопособствуют следующие факторы: передозировка сердечных гликозидов, в том числе в результате неправильного выбора индивидуальных суточных доз препарата, недоучет противопоказаний к приему гликозидов и наличия у больных некоторых сопутствующих и фоновых заболеваний; электролитные нарушения (гипокалиемия, гиперкальциемия, гипомагниемия); почечная или печеночная недостаточность; поздние стадии ХСН (ФК III–IV по NYHA); острый ИМ, нестабильная стенокардия или наличие у больного гибернирующего миокарда (см. главы 5 и 6); преклонный возраст больных; гипотиреоз; выраженная дыхательная недостаточность; нарушения кислотно-щелочного состояния; гипопротеинемия; электроимпульсная терапия; нежелательная комбинация с некоторыми лекарственными препаратами (верапамил, амиодарон, хинидин, нифедипин, спиронолактоны, НПВС и др.); ХСН с высоким сердечным выбросом (например, декомпенсированное легочное сердце, анемии).

Рис. 2.49. Зависимость между концентрацией дигоксина в крови, его клиническим эффектом (кривая красного цвета) и токсичностью препарата (кривая черного цвета). Оптимальная концентрация дигоксина в крови составляет 1,0–1,2 нг/мл

Клинические проявления гликозидной интоксикации включают следующие диспептические, неврологические и кардиальные расстройства.

1. Диспептические расстройства. Снижение аппетита (анорексия), тошнота, рвота, изредка диарея — относятся к числу наиболее ранних проявлений интоксикации гликозидами. Их возникновение, как правило, не связано с “раздражением” гликозидами слизистой оболочки желудка или кишечника, а имеет преимущественно центральное происхождение (стимуляция сердечными гликозидами продолговатого мозга).

2. Неврологические расстройства заключаются в появлении быстрой утомляемости, головокружений, выраженной сонливости или, наоборот, бессонницы, ночных кошмаров, беспокойства и, наконец, спутанного сознания, психоза и делирия.

Характерны нарушения зрения, в частности, появление вокруг предметов ореолов желтого или желто-зеленоватого цветов (ксантоксия), особенно при взгляде на источник света, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.

3. Кардиальные расстройства — это наиболее тяжелые и опасные проявления гликозидной интоксикации. В половине случаев они могут предшествовать диспептическим и неврологическим нарушениям. Чаще всего встречаются следующие нарушения ритма и проводимости:

• желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), в том числе наиболее характерная для гликозидной интоксикации ЖЭ по типу бигеминии и тригеминии;
• желудочковая тахикардия (ЖТ), в том числе полиморфная ЖТ по типу “пируэт”;
• фибрилляция желудочков (ФЖ);
• пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, нередко в сочетании с АВ-блокадой I и II степени;
• непароксизмальные наджелудочковые тахикардии;
• АВ-блокада I–III степени;
• выраженная брадикардия, в том числе синусовая брадикардия, СА-блокады, остановка СА-узла с замещающими ритмами из АВ-соединения или желудочка;
• фибрилляция или трепетание предсердий (редко).

Чаще всего из перечисленных нарушений ритма и проводимости встречаются непароксизмальная наджелудочковая тахикардия и желудочковые аритмии (около 70% больных с гликозидной интоксикацией). Механизмы возникновения, диагностические критерии и лечение этих и других аритмий подробно описаны в главе 3.

Следует помнить, что в некоторых случаях гликозидная интоксикация поначалу может проявляться только усугублением признаков сердечной недостаточности, снижением массы тела, гинекомастией и неврологическими расстройствами.

Изменения ЭКГ при лечении сердечными гликозидами достаточно характерны. Помимо перечисленных нарушений ритма и проводимости, которые возникают на фоне гликозидной интоксикации, при применении гликозидов нередко можно обнаружить корытообразное смещение сегмента RS–Т ниже изолинии с формированием сглаженного, двухфазного (–+) или отрицательного зубца Т, а также некоторое укорочение интервала Q–Т (рис. 2.50).

Запомните Корытообразное смещение сегмента RS–Т, сглаженный, двухфазный (–+) или отрицательный зубец Т, а также укорочение интервала Q–Т, возникающие на фоне приема сердечных гликозидов, строго говоря, не являются признаками гликозидной интоксикации, а отражают лишь насыщение препаратом. Диагноз гликозидной интоксикации ставится только на основании клинических ее признаков, включая перечисленные выше нарушения ритма и проводимости, а описанные изменения ЭКГ должны лишь настораживать врача в отношении повышенного риска возникновения интоксикации сердечными гликозидами.

Рис. 2.50. ЭКГ при насыщении сердечными гликозидами

Лечение гликозидной интоксикации всегда начинается с отмены сердечных гликозидов. В легких случаях иногда этого бывает достаточно для купирования минимальных клинических проявлений интоксикации: единичных ЖЭ, АВ-блокады I степени, легких диспептиче