Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение больных ГБ направлено, в первую очередь, на устранение или уменьшение действия некоторых модифицируемых факторов риска, способствующих прогрессированию заболевания и развитию осложнений: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, отказ от курения, диетическая коррекция нарушений липидного и углеводного обменов, повышение физической активности и т.д. Эти мероприятия обязательны у каждого больного ГБ, независимо от уровня АД, количества факторов риска и сопутствующих заболеваний.

Примерно у половины больных с мягкой АГ удается достичь оптимального уровня АД только с помощью немедикаментозной коррекции факторов риска. У лиц с более высоким уровнем АД немедикаментозное лечение, проводимое параллельно с приемом антигипертензивных препаратов, позволяет существенно снизить дозы лекарственных препаратов и уменьшить риск возникновения побочных эффектов этих лекарственных средств. Мало того, отказ от проведения немедикаментозных мероприятий, направленных на коррекцию основных факторов риска (модификацию образа жизни больного), является одной из наиболее частых причин рефрактерности больных к терапии антигипертензивными средствами.

Снижение избыточной массы тела (МТ) закономерно сопровождается уменьшением системного АД. Методика немедикаментозной коррекции ожирения подробно изложена в главе 4.

Коррекция гиперлипидемий предусматривает, прежде всего, снижение общей калорийности пищи в соответствии с индексом ИМТ (подробнее — см. главу 4) и ограничение простых углеводов и животных жиров. Целесообразно также исключить из пищевого рациона больных ГБ крепкий кофе, чай, шоколад, копчености, продукты, богатые холестерином. При необходимости можно использовать медикаментозную коррекцию гиперлипидемий (см. главу 4).

Ограничение потребления соли до 5-6 г в сутки приводит к небольшому снижению АД и способствует повышению чувствительности больных к антигипертензивной терапии. Более значительное ограничение №Cl показано в случаях обострения заболевания или развития осложнений ГБ (гипертонический криз, сердечная недостаточность, злокачественная АГ), а также больным с так называемой объемзависимой АГ.

Следует помнить, что чрезмерное длительное ограничение соли (ниже 2,0 г в сутки) может привести к гипонатриемии и компенсаторной активации РАС, что по понятным причинам может иметь неблагоприятные последствия. Кстати, такая же ситуация (гипонатриемия с активацией РАС) может возникнуть при передозировке некоторых диуретиков (см. ниже).

Повышение потребления калия и магния, наряду с ограничением поступления ионов Na+, способствует снижению АД. Больным рекомендуется употреблять в пищу больше фруктов, овощей, соков. Следует помнить, что калий содержится в таких продуктах, как печеный картофель, морская капуста, говядина, треска, овсяная крупа, персики, абрикосы, бананы, чернослив, фасоль, урюк, тыква, груши, апельсины и др.

В состав магниевой диеты входит фасоль, горох, орехи, соя, изюм, инжир, шиповник, пшеница, рожь, кукуруза, курага, овсяная и гречневая крупа, хлеб из муки грубого помола.

Калиево-магниевая диета способствует снижению повышенного АД, увеличению диуреза, оказывает положительное влияние на состояние коронарного и церебрального кровообращения, а также улучшает метаболические процессы в миокарде.

Ограничение потребления алкоголя. Алкоголь, как известно, способствует активации САС, повышению тонуса артерий и уровня АД. Регулярное потребление алкоголя более 30 мл в сутки значительно увеличивает риск мозгового инсульта, ИМ и снижает чувствительность к антигипертензивным препаратам. Поэтому больным ГБ следует настоятельно рекомендовать ограничить потребление алкоголя: у мужчин — до 30 мл абсолютного алкоголя в день (около 50-70 мл водки или коньяка или 150-200 мл сухого вина), а у женщин — до 15 мл в сутки (25-30 мл водки или коньяка или 75-100 мл сухого вина).

Интересно, что небольшие дозы алкоголя (менее 15-30 мл абсолютного алкоголя в сутки), не ухудшая прогноза АГ и ИБС, способствуют увеличению содержания в крови ЛВП, что следует расценивать как положительный факт.

Прекращение курения. Курение является одним из главных факторов риска АГ и ИБС.

У курильщиков, страдающих ГБ, риск развития ИБС примерно на 50-60% выше, чем у некурящих больных. Поэтому прекращение курения следует расценивать как обязательное условие достижения положительного эффекта лечения (имеется в виду не только достижение оптимальных цифр АД, но и снижение заболеваемости ИМ, мозговым инсультом и развития внезапной сердечной смерти).

Увеличение физической активности. Регулярные физические тренировки в целом оказывают благоприятное влияние на течение ГБ. Они позволяют контролировать МТ, повышают адаптационные возможности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, предотвращая чрезмерную активацию САС, увеличение сердечного выброса и ОПСС в ответ на обычные стрессовые ситуации. В результате снижается не только уровень АД, но и риск развития осложнений АГ.

Показаны умеренные динамические физические нагрузки, не связанные со статическим напряжением (подъем тяжестей) или чрезмерным психоэмоциональным возбуждением (например, участие в спортивных соревнованиях). Целесообразно постепенное медленное наращивание объема физических нагрузок, желательно под контролем основных гемодинамических показателей (ЧСС, системное АД и др.). Продолжительность физической нагрузки в большинстве случаев не должна превышать 30-60 мин 2-3 раза в неделю. Оптимальным является участие больных ГБ в занятиях, организуемых в специальных

реабилитационных центрах, которые могут обеспечить должный врачебный контроль за состоянием пациентов и индивидуальный подбор наиболее приемлемой тренировочной программы.

Следует помнить, что при выборе вида, характера и объема физических нагрузок необходимо учитывать возможные противопоказания и ограничения, связанные, в частности, с вовлечением в патологический процесс органов-мишеней и с наличием сопутствующих заболеваний: ИБС, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, перенесенный в прошлом ИМ или мозговой инсульт, наличие тяжелой гипертонической ретинопатии, нефроангиосклероза и т.п. Например, у больных ИБС перед назначением физических тренировок целесообразно более детальное обследование, включающее пробу с дозированной физической нагрузкой.

Помимо перечисленных способов немедикаментозного лечения больных ГБ, в ряде случаев могут использоваться методы рациональной психотерапии, мышечной релаксации, аутогенных тренировок, иглорефлексотерапия, массаж, физиотерапевтическое лечение, фитотерапия, лазеролечение и др.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия назначается больным ГБ с учетом стадии заболевания, уровня АД, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также поражения органов- мишеней. Определяющим критерием для назначения медикаментозной терапии является принадлежность больных к определенной группе риска развития осложнений АГ, а не только степень повышения АД.

Начинать медикаментозную терапию следует при любом исходном уровне АД, превышающем 140/90 мм рт. ст., если больные отнесены к группе высокого и очень высокого риска (см. табл. 7.4). У пациентов, относящихся к группе низкого риска, медикаментозная терапия показана при отсутствии эффекта от немедикаментозного лечения на протяжении 6-12 мес.

В группе среднего риска антигипертензивные лекарственные средства назначаются либо сразу (при сравнительно высоком уровне АД — 160-170/100-109 мм рт. ст.), либо после 3-6 месячной безуспешной попытки немедикаментозного лечения (при относительно небольшом повышении АД — 140-159/90-99 мм рт. ст.).

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОГ (1999) и JNC — VТ (1997), основные принципы медикаментозной терапии больных ГБ можно сформулировать следующим образом:

1. Начинать медикаментозное лечение следует с минимальных доз любого класса антигипертензивных препаратов, постепенно увеличивая дозу до достижения хорошего терапевтического эффекта.

2. Выбор лекарственного средства должен быть патофизиологически обоснован; антигипертензивный препарат должен обеспечивать стабильный эффект в течение суток и хорошо переноситься больным.

3. Наиболее целесообразно использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное антигипертензивное действие с более интенсивной защитой органов-мишеней, а также значительно удобнее для пациентов.

4. При малой эффективности монотерапии целесообразно использование оптимальных сочетаний препаратов для достижения максимального антигипертензивного действия и минимальных побочных эффектов.

5. Следует ориентировать больного на длительный (практически пожизненный) прием лекарственных средств с целью поддержания оптимального уровня АД и предотвращения осложнений АГ.

В настоящее время в клинической практике используется большое количество антигипертензивных лекарственных средств. Они могут быть условно разделены на несколько групп:

1. В-адреноблокаторы.

2. Диуретики (сальуретики).

3. Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция).

4. Ингибиторы АПФ.

5. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

6. Прямые вазодилататоры.

7. а-адреноблокаторы.

8. а₂-агонисты центрального действия и другие.

Первые 4 группы препаратов в настоящее время считаются основными антигипертензивными лекарственными средствами и широко используются для лечения больных ГБ.

В-адреноблокаторы

В-адреноблокаторы более 30 лет с успехом используются для лечения ГБ. Благодаря своей уникальной способности конкурентно связываться с р₁- и р₂-адренорецепторами различных органов и тканей, они блокируют взаимодействие рецепторов с катехоламинами, предотвращая многие нежелательные эффекты последних, в частности, чрезмерную активацию САС и РААС.

Основными клинически значимыми эффектами В-адреноблокаторов являются:

• отрицательный хронотропный эффект (уменьшение ЧСС);

• отрицательное инотропное действие (уменьшение сократимости);

• отрицательный дромотропный эффект (замедление проводимости по АВ-соединению;

• снижение активности САС и РААС;

• антиангинальный и антиишемический эффекты;

• антигипертензивный и гипотензивный эффекты.

Механизм антигипертензивного действия В-адреноблокаторов обусловлен несколькими эффектами данных препаратов.

1. В-адреноблокаторы устраняют симпатические влияния на сердце, способствуя снижению сердечного выброса, прежде всего, за счет уменьшения ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и, в меньшей степени, за счет снижения сократимости миокарда. Характерно, что чем выше исходный уровень симпатикотонии, тем значительнее этот эффект В- адреноблокаторов. Поэтому их использование целесообразно, прежде всего, при гиперкинетическом типе кровообращения у больных эссенциальной АГ.

Интересно, что в покое снижение ЧСС и сердечного выброса не столь заметно, как при действии гипертензиногенных стимулов, например, физической нагрузки или психоэмоционального напряжения. Иными словами, во время стрессовых ситуаций уровень

АД на фоне приема В-адреноблокаторов возрастает не столь значительно, как до начала лечения.

2. В-адреноблокаторы, даже в небольших дозах, подавляют секрецию ренина почками за счет блокады В-адренорецепторов ЮГА почек. В результате снижается активность РААС,в частности уменьшаются известные эффекты АТТ (вазоконстрикция) и альдостерона (задержка N+ и воды и увеличение ОЦК), ведущие, как известно, к увеличению системного АД. Поэтому Р-адреноблокаторы более эффективны у больных с гипер- и норморениновым вариантами АГ, тогда как у пациентов с низкорениновой (объемзависимой) АГ они оказываются менее эффективными.

Следует помнить, что после однократного приема пропранолола активность ренина вначале быстро уменьшается, но через 24-30 ч, когда пропранолол уже не определяется в крови, активность ренина возрастает в 1,5-2 раза по сравнению с исходным уровнем. Эту важную особенность реакции РААС на кратковременное искусственное подавление активности ренина следует учитывать при назначении Р-адреноблокаторов больным АГ, добиваясь регулярного приема препарата и не допуская его резкой отмены, что может явиться причиной “рикошетного” подъема АД.

3. Длительное применение В-адреноблокаторов восстанавливает нарушенную чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса и тем самым способствует нормальной рефлекторной регуляции АД.

4. Под влиянием неселективных В-адреноблокаторов происходит блокада пресинаптических р₂-адренорецепторов, которые, в отличие от р₂-адренорецепторов клеточной мембраны, способствуют образованию в синапсах адренергических нервов норадреналина и, соответственно, сужению гладкомышечных клеток.

5. Кардиоселективные В-адреноблокаторы, не оказывающие влияния на функцию р₂- адренорецепторов, обладают дополнительными свойствами, которые усиливают их вазодилатирующий эффект. Напомним, что неселективные В-адреноблокаторы, препятствующие взаимодействию с адреналином и норадреналином как р₁, так и р₂- адренорецепторов, ведут к потере важных свойств, которыми обладают р₂-адренорецепторы гладкомышечных клеток, в частности, свойства расширения артериол и вен. Поэтому, как было показано выше, при назначении неселективных В-адреноблокаторов происходит повышение тонуса сосудов, возрастает ОПСС. Это может сопровождаться характерным для неселективных В-адреноблокаторов нарушением периферического кровообращения в сосудах нижних конечностей, печени, почек.

Кардиоселективные В-адреноблокаторы по понятным причинам лишены этих побочных эффектов.

6. В-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) (оксипренолол, пиндолол, ацетобутол и др.) обладают способностью стимулировать р₂- адренорецепторы и тем самым способствуют расширению периферических артериол.

7. В-адреноблокаторы 3-го поколения (карведилол, лабетолол и др.), наряду с В- адренорецепторами, дополнительно блокируют еще и а-адренорецепторы, устраняя тем самым сосудосуживающие эффекты стимуляции а-адренорецепторов. Вазодилатирующий эффект кардиоселективного В-адреноблокатора небивалола обусловлен способностью этого препарата восстанавливать синтез оксида азота (N0).

Описывая механизмы положительного действия В-адреноблокаторов при ГБ, следует упомянуть также, что при длительном применении эти лекарственные средства нормализуют диастолическую функцию ЛЖ, которая нарушается, как известно, в связи с наличием выраженной гипертрофии сердечной мышцы.

Показания. Наиболее общими показаниями для применения P-адреноблокаторов у больных эссенциальной АГ являются:

1. АГ гиперкинетического и эукинетического типов (синусовая тахикардия, высокий СИ и другие признаки).

2. Гиперрениновый вариант АГ.

3. Сочетание АГ с ИБС (стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз).

4. Сочетание АГ с тахиаритмиями.

5. Сочетание АГ с экстрасистолией и высоким риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Дополнительными показаниями к применению В-адреноблокаторов при эссенциальной АГ являются перечисленные ниже сопутствующие заболевания:

• гипертиреоз;

• глаукома;

• алкогольная и наркоманическая абстиненция;

• мигрень;

• пролабирование митрального клапана;

• гипертрофическая кардиомиопатия и субаортальный стеноз и др.

В настоящее время в клинической практике для лечения больных АГ используются более 30 препаратов, относящихся к классу В-адреноблокаторов. Они существенно отличаются друг от друга по своим фармакологическим свойствам: кардиоселективностью, наличием или отсутствием ВСА, растворимостью в жирах или воде, характеру метаболизма и путям выведения из организма.

Выбор В-адреноблокатора зависит от конкретной клинической ситуации и индивидуальной переносимости препарата. Учитывая побочные эффекты В-адреноблокаторов и противопоказания к их назначению, подробно изложенные в главе 2, можно сформулировать некоторые принципы терапии fi-адреноблокаторами.

1. Лечение больных эссенциальной АГ Р-адреноблокаторами должно быть длительным (в большинстве случаев — пожизненным), в связи с чем выбранный препарат должен отличаться достаточной эффективностью и, по-возможности, не оказывать неблагоприятных воздействий на АВ-проводимость, углеводный, липидный обмены и гемодинамику. Лечение начинают с малых доз препарата и при хорошей переносимости постепенно увеличивают дозу каждые несколько дней до достижения желаемого эффекта.

2. Желательно использовать препарат с более продолжительным действием (преимущественно водорастворимые Р-адреноблокаторы), что дает возможность принимать его 1 раз в сутки (атенолол, надолол, бисопролол, бетаксолол и др.).

3. В большинстве случаев целесообразно назначение кардиоселективных р₁- адреноблокаторов, которые по сравнению с неселективными Р-адреноблокаторами более безопасны при длительном применении, почти не вызывают нарушения периферического кровообращения (похолодания конечностей, быстрой мышечной утомляемости, перемежающейся хромоты, синдрома Рейно и др.), углеводного обмена, меньше влияют на липидный обмен и могут использоваться у больных с сопутствующими необструктивными заболеваниями легких.

4. При исходной склонности больных АГ к брадикардии целесообразно использовать препараты с ВСА (пиндолол, ацебутолол, лабетолол, окспренолол и др.), которые в покое не вызывают столь значительного снижения ЧСС и меньше влияют на АВ-проводимость за счет частичной стимуляции р₂-адренорецепторов. По той же причине эти препараты меньше влияют на липидный и углеводный обмен и приводят к небольшому снижению ОПСС.

5. При нарушении функции печени желательно назначение преимущественно гидрофильных (водорастворимых) Р-адреноблокаторов (атенолол, ацебутолол, бисопролол), которые выводятся из организма почками. У больных с сопутствующей ХПН желательно использовать преимущественно жирорастворимые препараты (пиндолол, лабетолол, тимолол, метопролол, бетаксолол, талинолол и др.) или по крайней мере в 2 раза уменьшать суточную дозу гидрофильных Р-адреноблокаторов.

6. При выраженной АГ и у пациентов с сопутствующим периферическим атеросклерозом предпочтительно использование Р-адреноблокаторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами (карведилол, лабетолол, небивалол).

7. У курильщиков дозы жирорастворимых Р-адреноблокаторов должны быть увеличены, поскольку курение сопровождается увеличением активности некоторых ферментных систем печени, участвующих в метаболизме и элиминации этих препаратов. Гидрофильные Р- адреноблокаторы могут использоваться в обычных дозировках.

8. Синдром отмены. При необходимости отмены Р-адреноблокаторов следует постепенно, в течение 1-2 недель, уменьшать дозу препарата. При резком прекращении приема этих лекарственных средств развивается синдром отмены, который проявляется подъемом АД, возникновением аритмии, стенокардии, ИМ и даже внезапной сердечной смерти. Одной из причин синдрома отмены считают значительное увеличение числа функционирующих Р- адренорецепторов, быстро развивающееся на фоне лечения Р-адреноблокаторами. Следует помнить, что Р-адреноблокаторы с ВСА не вызывают синдрома отмены.

9. При гипертонических кризах применение Р-дреноблокаторов нецелесообразно. Это объясняется тем, что при кризах, как правило, наблюдается выраженная симпатическая стимуляция а-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудов. В этих условиях блокада Р-адренорецепторов, являющихся естественными антагонистами а-адренорецепторов, может привести к еще большему преобладанию эффектов последних, т.е. к генерализованному сосудистому спазму и повышению АД.

В-адреноблокаторы противопоказаны в следующих клинических ситуациях:

• обструктивные заболевания легких (возможный бронхоспазм);

• беременность (возможность возникновения брадикардии и гипоксемии плода);

• обструктивные заболевания сосудов;

• АВ-блокада ТТ-ТТТ степени;

• синдром слабости синусового узла;

• синусовая брадикардия;

• острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок);

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;

• сахарный диабет I типа* (для некардиоселективных P-адреноблокаторов без ВСА) — увеличивается риск возникновения гипогликемической комы в связи с трудностью клинического распознавания гипогликемии (отсутствуют такие ее признаки, как тахикардия и тремор);

• дислипидемия (для некардиоселективных b-адреноблокаторов без ВСА)*;

• заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)*;

• психическая депрессия (особенно — пропранолол и другие жирорастворимые препараты и Р-адреноблокаторы с ВСА)*;

• спортсмены и физически активные пациенты*.

Следует обратить внимание, что некоторые из этих противопоказаний не являются абсолютными (помечено *) и допускают осторожное применение некоторых современных Р- адреноблокаторов. В клинической практике Р-адреноблокаторы часто сочетают с приемом диуретиков, что позволяет повысить эффективность антигипертензивного лечения.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) — это группа неоднородных органических соединений, наиболее характерным свойством которых является частичное ограничение поступления ионов Са²⁺ в клетку через медленные кальциевые каналы. Строго говоря, эти лекарственные средства не являются ни “блокаторами” кальциевых каналов, ни тем более “антагонистами” ионов кальция, изменяя лишь длительность раскрытия кальциевых каналов. Тем не менее за ними закрепились эти исторически сложившиеся названия (А. Flekenstein, 1971).

Первым соединением данной большой группы лекарственных средств был верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина и синтезированный в 1962 г. Другие представители этой группы синтезированы в 1969 г. (нифедипин) и в 1971 г. (дилтиазем).

Согласно современной классификации, предложенной в 1996 г. В. №uler, все антагонисты кальция делятся на 3 группы

1. Производные дигидропиридинов (нифедипин и др.).

2. Производные бензотиазепинов (дилтиазем).

3. Производные фенилалкиламинов (верапамил).

Блокаторы медленных кальциевых каналов ограничивают поступление ионов Са²⁺ в клетку, снижая тем самым превращение энергии фосфатов в механическую работу. В результате способность мышечного волокна развивать механическое напряжение уменьшается. Вследствие ограничения поступления ионов кальция в клетку развиваются 3 основных эффекта, в большей или меньшей степени свойственных всем трем группам антагонистов кальция:

• снижение сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект);

• уменьшение тонуса гладкой мускулатуры артерий (вазодилатирующий эффект);

• изменение формирования потенциала действия (электрофизиологический эффект).

Кроме того, блокирование поступления Са²⁺ в тромбоциты способствует уменьшению их агрегации. Антагонисты кальция активно влияют на коронарное и мозговое кровообращение, а также снижают давление в легочной артерии.

Важной особенностью нифедипина — первого представителя подгруппы дигидропиридинов — является его непрямое действие на САС. Как известно, любая вазодилатация, вызванная приемом лекарственного средства или возникающая под действием других физических агентов, сопровождается значительной рефлекторной активацией САС. Причем степень такой симпатической активации зависит, прежде всего, от скорости развития вазодилатации, например, после применения антагонистов кальция. Прием производных нифедипина (коринфара, адалата, кордафена, кордипина, кордафлекса и др.), отличающихся сравнительно непродолжительным (около 4-6 ч), но быстро наступающим вазодилатирующим эффектом, сопровождается заметной тахикардией и увеличением содержания катехоламинов в крови. Это полностью нивелирует слабый отрицательный инотропный и электрофизиологический эффекты. Сократимость миокарда на фоне лечения нифедипином не только не уменьшается, но даже несколько возрастает. Естественно, это ослабляет антигипертензивный и антиангинальный эффекты нифедипина и при длительном приеме препарата может иметь другие отрицательные последствия, в частности замедление регрессии гипертрофии ЛЖ на фоне снижения АД, повышение инсулинорезистентности и т.п.

Производные дигидропиридинового ряда второго поколения, отличающиеся более медленным развитием вазодилатирующего эффекта и большей продолжительностью антигипертензивного действия, характеризуются меньшей степенью симпатической активации и поэтому более предпочтительны при длительном лечении больных АГ и ИБС.

Наконец, амлодипин (норваск), который Т. Тоуо-Ока и В. Nuler относят к дигидропиридинам третьего поколения, обладает уникальными фармакокинетическими свойствами, в частности высокой биодоступностью при пероральном применении, большой длительностью действия и плотностью связи с рецепторами кальциевых каналов. Амлодипин вызывает лишь минимальное повышение активности САС, его прием практически не сопровождается увеличением ЧСС.

Верапамил и дилтиазем также могут использоваться для лечения больных АГ, особенно при сочетании с сопутствующей ИБС и нарушениями сердечного ритма (синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия и др.).

Основные механизмы антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов можно представить следующим образом.

1. Снижение тонуса артериол и уменьшение ОПСС (основной вазодилатирующий эффект).

2. Мягкий натрийуретический эффект (уменьшение реабсорбции №+ в почечных канальцах), развивающийся в результате снижения чувствительности рецепторов надпочечников

к ангиотензину II и уменьшения образования альдостерона.

3. Некоторое увеличение почечного кровотока за счет преимущественного расширения приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков.

4. Уменьшение чувствительности мышечных клеток, в которых снижается концентрация ионов Са²⁺, к воздействию различных трофических факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда и гладкомышечных клеток артерий (L. Hansson, 1995).

5. Уменьшение агрегации тромбоцитов и продукции трмбоксана, что также усиливает вазодилатирующий эффект.

6. Снижение под действием верапамила и дилтиазема потребления миокардом кислорода за счет отрицательного инотропного действия этих препаратов.

Показания. Блокаторы медленных кальциевых каналов в настоящее время широко используются для лечения больных эссенциальной АГ. Являясь высокоэффективными лекарственными средствами, они обладают некоторыми преимуществами перед другими антигипертензивными препаратами:

не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен; не изменяют электролитный баланс; не увеличивают толерантность к углеводам; не ухудшают бронхиальную проходимость;

не ухудшают периферическое кровообращение (в том числе кровоток в скелетных мышцах) и, соответственно, не снижают работоспособности больных и могут использоваться у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей;

не повышают содержание в крови мочевой кислоты.

Нифедипин и другие дигидропиридины более эффективны у больных АГ с гипокинетическим типом кровообращения и при низкорениновой форме АГ, в том числе у пожилых больных. В противоположность этому, верапамил и дилтиазем в связи с наличием у них отрицательного инотропного эффекта, предпочтительны при нормо- и гиперкинетическом типах кровообращения и высокорениновой форме АГ, что чаще встречается у сравнительно молодых больных ГБ.

Поскольку антагонисты кальция улучшают коронарное и церебральное кровообращение, их применение показано также при сочетании АГ с цереброваскулярной недостаточностью и ИБС, особенно вазоспастической стенокардией.

Наконец, благоприятное влияние блокаторов медленных кальциевых каналов на почечный кровоток и натрийурез допускает применение этих препаратов при снижении функции почек и нефроангиосклерозе.

Следует отметить, что антагонисты кальция могут использоваться также для купирования гипертонических кризов (см. ниже).

Выбор препарата и методика лечения. Согласно современным представлениям, для длительного лечения АГ более безопасным и эффективным является использование пролонгированных форм лекарственных препаратов данной группы — антагонистов кальция III поколения, а также некоторых препаратов II поколения (амлодипин, нитрендипин, фелодипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема и исрадипина). Эти препараты отличаются относительно медленным нарастанием концентрации в плазме крови, более длительным блокированием кальциевых каналов и, соответственно, меньшей рефлекторной активацией САС и лучшей переносимостью больными. Длительно действующие формы антагонистов кальция не требуют многоразового приема в течение дня и, следовательно, более удобны для многолетнего применения у больных АГ.

Кроме того, в последние годы появились сообщения о повышении риска развития ИМ и внезапной сердечной смерти у больных, длительно лечившихся короткодействующими антагонистами кальция — нифедипином, дилтиаземом и исрадипином (Psatu et al., 1995;

S. Furberg et al., 1995). Хотя эти сообщения и не получили пока достоверного подтверждения, в 1996 г. были приняты рекомендации Института клинической кардиологии РКНПК МЗ РФ, в которых предлагается воздерживаться от длительного использования нифедипина короткого действия для лечения больных АГ и ИБС. Рекомендуется отдавать предпочтение дигидропиридинам второго и третьего поколений (амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.) или назначать ретардные формы верапамила и дилтиазема. Короткодействующие формы нифедипина целесообразно использовать для купирования гипертонических кризов (см. ниже).

По той же причине рекомендовано отказаться от применения нифедипина при ИМ и хронической сердечной недостаточности, развившейся на фоне ИБС или дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

• гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП);

• нестабильная стенокардия;

• острый инфаркт миокарда;

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (NYHA III-IV).

Производные бензодиазепинов (дилтиазем и др.) и фенилалкиламина (верапамил) противопоказаны при следующих заболеваниях и синдромах:

• АВ-блокада ТТ-ТТТ степени;

• синусовая брадикардия;

• синдром слабости синусового узла (СССУ);

• хроническая сердечная недостаточность (NYHA III—IV);

• мерцательная аритмия у больных с дополнительными путями проведения;

• острый мозговой инсульт;

• беременность (кроме амлодипина и верапамила).

Побочные эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов связаны, прежде всего, с их основными свойствами, описанными выше: вазодилатирующим действием, отрицательным инотропным эффектом, угнетающим влиянием на проводящую систему сердца, рефлекторной активацией САС, некоторыми экстракардиальными воздействиями. Ниже перечислены наиболее распространенные из этих побочных эффектов.

1. Головокружение, головная боль, “приливы”, гиперемия кожи, внезапное покраснение лица чаще встречаются при лечении производными нифедипина. Они обусловлены преимущественно выраженной местной периферической вазодилатацией.

2. Синусовая тахикардия, как правило, возникает при лечении короткодействующим нифедипином и несколько реже — дилтиаземом.

3. Синусовая брадикардия развивается при лечении верапамилом (реже дилтиаземом).

4. Нарушения АВ-проводимости характерны для лечения верапамилом и в меньшей степени дилтиаземом.

5. При лечении антагонистами кальция (чаще нифедипином и его производными) часто развиваются достаточно выраженные отеки голеней и стоп, обусловленные не сердечной недостаточностью, а некоординированной вазодилатацией, нарушением местного кровообращения и увеличением проницаемости сосудистой стенки.

6. На фоне длительного лечения верапамилом у 1/3 больных развиваются запоры, связанные со снижением тонуса гладкой мускулатуры кишечника.

7. Назначение верапамила и дилтиазема у больных с признаками сердечной недостаточности может усугублять нарушение сократимости миокарда.

Блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколений существенно реже приводят к возникновению некоторых из описанных побочных эффектов.

Во время лечения верапамилом и дилтиаземом следует избегать нежелательного взаимодействия этих препаратов с Р-адреноблокаторами в связи с возможным значительным снижением сократимости миокарда, нарушением функции СА-узла и АВ-проводимости. В то же время комбинация P-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми производными достаточно эффективна и безопасна.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ — большая группа лекарственных средств, обладающих широким спектром действия на многочисленные механизмы функциональных и структурных изменений, происходящих при самых различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы на органном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Основными свойствами этих лекарственных средств являются:

• ингибирование превращения неактивного А1 в активное соединение АП, что обеспечивает уменьшение активности как почечно-надпочечниковой (гуморальной) РААС, так и тканевых РАС;

• уменьшение скорости разрушения брадикинина.

Эти два свойства ингибиторов АПФ и определяют, в основном, их многочисленные положительные эффекты при лечении больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, подробно изложенные в главе 2. Большинство из них служат основанием для использования ингибиторов АПФ при эссенциальной АГ:

• системная вазодилатация артериол (уменьшение постнагрузки) и вен (уменьшение преднагрузки);

• снижение альдостеронзависимой реабсорбции N+ и воды в дистальных канальцах почек;

• снижение ангиотензинзависимой реабсорбции Na⁺ в проксимальных канальцах почек;

• уменьшение активности САС;

• замедление прогрессирования и обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки;

• увеличение синтеза эндотелием релаксирующих факторов, в частности оксида азота ^О), влияющих на коронарный, церебральный и почечный кровоток.

Эти и некоторые другие механизмы обеспечивают не только возможность снижения повышенного АД у большинства больных ГБ, но и способствуют эффективной защите органов-мишеней, достоверному уменьшению числа осложнений АГ и смертности больных.

Показания. Лечение ингибиторами АПФ показано у большинства больных ГБ независимо от стадии болезни, наличия факторов риска и сопутствующих заболеваний. Наиболее общими показаниями для преимущественного использования именно этих лекарственных средств в качестве монотерапии являются:

1. Сочетание АГ с клиническими признаками сердечной недостаточности.

2. Сочетание АГ с объективными инструментальными признаками левожелудочковой дисфункции (независимо от клинических проявлений).

3. Сочетание АГ с ИБС, в том числе с постинфарктным кардиосклерозом.

4. Сочетание АГ с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

5. Сочетание АГ с дислипидемией.

6. Сочетание АГ и сахарного диабета, в том числе с диабетической нефропатией.

7. Сочетание АГ с сопутствующими поражениями периферических сосудов.

Характерно, что ингибиторы АПФ оказываются эффективными не только при высокорениновой, но и при низкорениновой форме АГ. Ингибиторы АПФ эффективно предупреждают повреждение почек при АГ, приводя к преимущественному расслаблению выносящей артерии почечных клубочков и способствуя тем самым снижению клубочковой гипертензии и гиперперфузии, что может быть использовано при лечении больных с нефроангиосклерозом и диабетической нефропатией.

Методика лечения. При назначении ингибиторов АПФ больным эссенциальной АГ придерживаются принципов, подробно изложенных в главе 2. Напомним эти принципы.

1. Не менее чем за 24 ч до начала лечения ингибиторами АПФ отменяют диуретики.

2. Лечение начинают с минимальных суточных доз ингибиторов АПФ, постепенно повышая их с интервалом в 1,5-2 недели до достижения желаемого эффекта.

3. Не следует быстро наращивать дозу ингибиторов АПФ, так как со временем их антигипертензивное действие, как правило, нарастает, даже при применении малых доз препаратов.

4. Целесообразно применять ингибиторы АПФ с более длительным действием, так как при применении короткодействующих препаратов (каптоприл) резкие колебания АД в течение суток сопровождаются более частым развитием осложнений АГ и поражением органов- мишеней.

При почечной недостаточности начальная доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Исключение составляет фозиноприл, который элиминируется главным образом в печени.

6. Для контроля за гемодинамическими эффектами ингибиторов АПФ желательно использовать методику суточного мониторирования АД.

Побочные эффекты. Ингибиторы АПФ в большинстве случаев достаточно хорошо переносятся больными. Тем не менее всегда следует помнить о возможных побочных эффектах, которые подробно были изложены в главе 2. Напомним, что при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто могут развиваться следующие побочные явления:

• артериальная гипотензия;

• гиперкалиемия;

• ангионевротический отек гортани;

• ухудшение функции почек при исходной ХПН;

• сухой кашель.

Противопоказания. Применение ингибиторов АПФ противопоказано при следующих состояниях:

• индивидуальная непереносимость препаратов;

• беременность;

• двусторонний или выраженный односторонний стеноз почечной артерии;

• выраженное снижение функции почек;

• стеноз устья аорты;

• митральный стеноз;

• обструктивный вариант гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Наличие альтернативного пути образования АТТ с помощью тканевой химазы и других соединений, минуя основной путь трансформации АТ в АТТ, контролируемый АПФ, объясняет, почему применение ингибиторов АПФ не может полностью блокировать образование АТТ. Это явилось основанием для создания группы соединений, блокирующих ангиотензиновые рецепторы клеточных мембран.

По понятным причинам гемодинамические эффекты, в том числе антигипертензивное действие блокаторов рецепторов ангиотензина ТТ, напоминают таковые, свойственные ингибиторам АПФ. Следует подчеркнуть, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов не вызывают одного из побочных эффектов ингибиторов АПФ — сухого кашля, так как их прием не сопровождается значительным увеличением содержания брадикинина, ответственного за появление этого побочного эффекта.

Показания для использования блокаторов ангиотензиновых рецепторов те же, что и для ингибиторов АПФ. Кроме того, целесообразность назначения этих препаратов возникает при появлении сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Первым представителем этой группы лекарственных средств явился лозартан. Показано, что по своей эффективности он не отличается от ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и Р-адреноблокаторов и почти не дает серьезных побочных эффектов. Так, лозартан не вызывает кашля, свойственного ингибиторам АПФ, головокружения, головных болей, приливов, ощущения жара, характерных для антагонистов кальция и т.п.

Лозартан блокирует рецепторы АТ1 коры надпочечников, в связи с чем снижается секреция надпочечниками альдостерона и увеличивается выделение почками N+ и воды. Лозартан повышает сердечный выброс, не уменьшает церебральный кровоток и может быть использован при диабетической нефропатии. Продолжительность его действия достигает 24 ч, что позволяет принимать лозартан 1 раз в сутки.

Лозартан противопоказан при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии, стенозе устья аорты и ГКМП.

Диуретики

Диуретики широко применяются для лечения больных эссенциальной АГ. Хотя эти лекарственные средства обладают достаточно высокой эффективностью, их длительное применение у больных ГБ требует большой осторожности в связи со значительным количеством побочных эффектов. Наиболее существенными из них являются:

о электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия и др.);

о рефлекторное увеличение активности ренина, повышение уровня А11 и концентрации альдостерона в крови; о рефлекторная активация САС; о увеличение содержания в плазме мочевой кислоты; о нарушения липидного обмена (повышение общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов);

о развитие инсулинорезистентности и повышение содержания глюкозы в крови.

Механизм антигипертензивного действия диуретиков определяется, в основном, их натрийуретическим и собственно диуретическим действием, что приводит к уменьшению ОЦК и величины преднагрузки. Кроме того, снижение содержания N+ в сосудистой стенке сопровождается уменьшением ее реактивности в ответ на любые прессорные стимулы, в том числе на действие катехоламинов. В результате снижается ОПСС и уровень АД.

Следует подчеркнуть, что уменьшение ОЦК на фоне применения диуретиков является, вероятно, главной причиной активации РААС и САС, ответственных, как известно, за прогрессирование ГБ и поражение органов-мишеней (гипертрофии ЛЖ, сердечной недостаточности, структурных изменений сосудов и т.п.).

Таким образом, положительный антигипертензивный эффект диуретиков практически всегда сочетается с увеличением риска возникновения нежелательных последствий их применения. Это ограничивает возможность длительного назначения диуретиков в качестве монотерапии АГ и заставляет использовать эти препараты в качестве дополнительных лекарственных средств, назначаемых вместе с ингибиторами АПФ или Р-адреноблокаторами. Впрочем, существует и иная точка зрения на применение диуретиков при ГБ, которая нашла свое отражение в результатах некоторых клинических исследований последних лет (TOMHS, J. №аШп et al., 1993).

Наибольшее распространение в качестве антигипертензивных средств получили диуретики тиазидовогоряда (см. главу 2) и нетиазидовые сульфонамиды: гидрохлортиазид (гипотиазид), хлорталидон (гигротон), клопамид (бринальдикс) и некоторые другие. Петлевые диуретики, практически не обладающие свойством снижать АД, используются, как правило, лишь эпизодически, например при гипертонических кризах, особенно при кризах, сопровождающихся левожелудочковой недостаточностью.

Следует подчеркнуть, что переносимость гипотиазида варьирует в очень широких пределах. В одних случаях больные хорошо переносят длительное лечение гипотиазидом в дозах 50-100 мг в сутки. Однако существует достаточно большая группа пациентов, у которых обычно рекомендуемые суточные дозы гипотиазида вызывают резкую слабость, недомогание, а при 2-3-х недельном ежедневном приеме препарата приводят к выраженной гипокалиемии и нарушениям сердечного ритма.

В этих случаях обычно мало помогает назначение так называемой “калиевой” диеты или препаратов калия внутрь.

Поэтому в последние годы преобладает другой, более рациональный подход к применению диуретиков для длительного лечения больных эссенциальной АГ. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики назначают регулярно (ежедневно), но в малых дозах (например. 12,5-25 мг гипотиазида в сутки). Это позволяет в большинстве случаев минимизировать отрицательные эффекты, связанные с применением диуретиков и одновременно способствует снижению АД.

В рамках использования именно такой схемы лечения целесообразно применение многочисленных комплексных препаратов тиазидовых диуретиков с калийсберегающими, что предотвращает возникновение гипокалиемии и некоторых других осложнений лечения. Используются следующие комплексные препараты:

о триампур — гидрохлортиазид 12,5 мг + триамтерен 25 мг; о диазид — гидрохлортиазид 25 мг + триамтерен 37,5 мг; о модуретик — гидрохлортиазид 50 мг + амилорид 5 мг и др.

Интерес представляют также другие комплексные препараты, в состав которых входит тиазидовый диуретик и Р-адреноблокатор или ингибитор АПФ:

о тенорик — атенолол 100 мг + хлортиазид 25 мг; о метопресс — метопролол тартрат 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг; о вискальдикс — пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг;

о капозид-25 и капозид-50 — препарат содержит по 25 или 50 мг каптоприла и гидрохлортиазида; о ко-ренитек — эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг;

о энап Н — эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг.

Такие комплексные препараты обычно хорошо переносятся, не вызывают описанных выше побочных эффектов, связанных с действием больших доз тиазидовых диуретиков. Кроме того, Р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ нивелируют некоторые отрицательные эффекты тиазидов (активация РААС и САС). С другой стороны, диуретики увеличивают антигипертензивный эффект Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Большой популярностью пользуется в последние годы сравнительно новый препарат, относящийся к группе нетиазидовых сульфонамидов, — индапамид (арифон). Препарат в большей степени, чем другие тиазидовые и тиазидоподобные диуретики, снижает ОПСС и уровень АД, не вызывая при этом электролитного дисбаланса, а также нарушений углеводного и липидного обменов. Доказана способность индапамида вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ. Арифон-ретард назначают 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг.

Петлевые диуретики (фуросемид, урегит) используются, в основном, при неотложных состояниях, в том числе связанных с резким повышением АД (гипертонические кризы, левожелудочковая недостаточность, отек мозга).

Список литературы

1. Осипова, И.В. Факультетская терапия: учебное пособие к прак­тическим занятиям. Часть 1 / И.В. Осипова, О.Н. Антропова, И. Л. Маркина и др. - Барнаул: Изд-во ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», 2011. - 316 с.

2. Внутренние болезни. Под редакцией акад. РАМН Н.А. Мухина, акад. РАМН В.С. Моисеева, акад. РАМН А.И.Мартынова. Учебник. Издательская группа «Гэотар-Медиа»

3. Г.Е. Ройтберг, А.В.Струтынский. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система.